[发明专利]含有CDC7抑制剂和抗癌药的治疗组合物

说明书

技术领域

本发明大致上涉及癌症治疗领域，更具体而言，本发明提供一种具有协同性或加成性抗癌功效的抗癌组合物，其包含Cdc7抑制剂和选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药。

背景技术

Cdc7为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它经由磷酸化MCM DNA解螺旋酶复合物(Mcm2-7)一个或多个亚单元而促进DNA复制起点的触发，由此导致复制起点的双链DNA展开。类似于细胞周期蛋白依赖性激酶，Cdc7活性需要两个调节亚单元Dbf4和Drf1/Dbf4B中任一个的结合。Cdc7、Dbf4和Drf1/Dbf4B在S期期间的周期性蓄积被认为是细胞周期期间调节Cdc7活性的主要机制。

通过RNA干扰使Cdc7耗尽造成癌细胞以p53非相关方式进入细胞凋亡，并且同时正常细胞单纯停止细胞周期的进展。此外，Cdc7为复制检查点蛋白质ATR和Chk2的下游靶点，因此不仅为主要细胞周期调节因子，同时对于响应DNA损伤时对于基因组的完整性也相当重要。结果，在拓扑异构酶抑制剂或者嵌入剂存在下，Cdc7的耗尽增加细胞死亡。

蛋白质表达的改变涉及引发与积极表现型有密切关系的DNA复制，因此是多种恶性疾病临床结果的有力标记。在多种癌细胞系和原发性癌诸如乳癌、肺癌、卵巢癌及黑色素瘤中，与的正常组织相比，Cdc7水平增加并且与不良预后有关系。此外，体细胞CDC7突变已经通过人类癌全面性激酶体筛检而在结肠直肠癌和胃癌中被识别。DBF4也被视为同预后相关的表皮黑色素瘤进展的新的决定因子，同时也发现其在某些癌细胞系和原发性癌诸如结肠癌、肺癌和卵巢癌中存在扩增。

这些发现提示Cdc7/Dbf4蛋白质的量或者活性的变更可能出现于癌发生期间并且对细胞存活具有严重影响。

靶向于DNA复制延长的药物被广泛用于化学治疗，例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂、或者DNA嵌入剂。阻断复制叉经常导致DNA分子断裂，和导致ATR/ATM依赖性S-期检查点路径的活化，该路径感测损伤和介导对药物治疗的细胞反应。相反地，Cdc7抑制阻碍复制起点活化，但不会触发DNA损伤反应的持续活化和细胞周期阻断而是诱导细胞凋亡。

某些杂戊环类已经验证为强力Cdc7抑制剂并且因此用于治疗增殖疾病，特别是癌症。这些化合物中的一种目前正在开发作为抗癌药。

持续需要有抗癌药以使治疗性处理最优化。本发明通过提供Cdc7抑制剂和特别适合用于增殖疾病尤其是癌症治疗的已知药物药剂的新颖组合来满足此项需求。更具体而言，本发明的组合物特别适用作抗癌药的治疗，并且就毒性和副作用而言，没有与当前可得抗癌药物相关的缺点。

发明内容

在第一个方面，本发明提供一种治疗组合物(或组合产品)，其包含(a)式(I)化合物：

和(b)选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药，其中该活性成分于各种情况下以游离形式或者其药学可接受盐或任意水合物形式存在。

本发明也提供上述组合物同时、分开或者循序使用的组合制剂。

在另一个方面，本发明涉及根据本发明所述组合物用于治疗，或者延缓增殖疾病进展的方法，其中所述方法包括将该治疗组合物同时、循序或者分开给予有需要的个体。

在又另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含根据本发明所述的组合物，该组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂混合。

又一方面涉及如上定义的式(I)化合物用于制备治疗增殖疾病的药物的用途，其中该治疗包括将如上定义的式(I)化合物及选自于由烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、抗有丝分裂剂、蛋白酶体抑制剂、抗细胞凋亡蛋白抑制剂以及针对细胞表面蛋白的抗体所组成的组群的一种或多种抗癌药同时、循序或分开给予个体。