[发明专利]前列腺癌中的复发性基因融合物

说明书

政府资助

本发明是在由国立卫生研究院授予的CA069568、CA111275和CA132874下由政府资助进行的。政府在本发明中具有一定的权利。

发明领域

本发明涉及用于癌症诊断、研究和治疗的组合物和方法，包括但不限于癌症标志。具体地，本发明涉及作为前列腺癌的诊断标志和临床靶的复发性基因融合物(recurrent gene fusion)。

发明背景

癌症研究的中心目标是鉴定因果性地牵涉肿瘤发生的改变的基因。已鉴定了几种类型的体细胞突变，包括碱基置换、插入、缺失、易位(translocation)和染色体的获得和丢失，其全都导致癌基因或肿瘤抑制基因的活性改变。首先在1900年代早期有人假设，现在又有染色体重排事件在癌症中具有因果作用的可靠证据(Rowley，Nat Rev Cancer 1:245(2001))。复发性染色体畸变被认为是白血病、淋巴瘤和肉瘤的主要特征。更常见并且促成相对大部分的与人癌症相关的发病率和死亡率的上皮肿瘤(癌)包括低于1%的已知疾病特异性染色体重排(Mitelman，Mutat Res 462:247(2000))。虽然恶性血液病的特征通常在于平衡的疾病特异性染色体重排，但大多数实体瘤具有许多非特异性染色体畸变。实体瘤的核型复杂性据认为归因于癌症演化或进展过程中获得的二次改变。

已描述了染色体重排的两个主要机制。在一个机制中，一个基因的启动子/增强子元件被重排至邻近原癌基因，从而引起改变的致癌蛋白的表达。该类型的易位通过将免疫球蛋白(IG)和T细胞受体(TCR)基因与MYC并列从而导致该癌基因分别在B-细胞和T-细胞恶性肿瘤中的激活来举例说明(Rabbitts，Nature 372:143(1994))。在第二机制中，重排导致两个基因的融合，这产生可具有新功能或改变的活性的融合蛋白。该易位的原型实例为慢性髓性白血病(CML)中的BCR-ABL基因融合(Rowley，Nature 243:290(1973)；de Klein等人，Nature 300:765(1982))。重要地，该发现导致甲磺酸伊马替尼(Gleevec)的合理开发，所述药物成功地靶向BCR-ABL激酶(Deininger等人，Blood 105:2640(2005))。因此，鉴定常见上皮肿瘤中的复发性基因重排可对癌症药物发现努力以及患者的治疗具有重大意义。

发明概述

本发明涉及用于癌症诊断、研究和治疗的组合物和方法，包括但不限于癌症标志。具体地，本发明涉及作为前列腺癌的诊断标志和临床靶的复发性基因融合物。

例如，在某些实施方案中，本发明提供了用于鉴定患者的前列腺癌的方法，包括：提供来自所述患者的样品；和检测基因融合物在样品中的存在或不存在，所述基因融合物具有来自SLC45A3基因的转录调控区的5’部分和来自RAF家族基因(例如，RAF1或BRAF)的3’部分，其中在样品中检测到基因融合物的存在鉴定了患者的前列腺癌。在某些实施方案中，SLC45A3基因的转录调控区包含SLC45A3基因的启动子区域。在某些实施方案中，检测步骤包括检测具有来自SLC45A3基因的转录调控区的5’DNA部分和来自RAF家族基因的3’DNA部分的基因组DNA的染色体重排。在某些实施方案中，检测步骤包括检测具有从SLC45A3基因的转录调控区转录的5’RNA部分和从RAF家族基因转录的3’RNA部分的嵌合mRNA转录物。在某些实施方案中，样品是组织、血液、血浆、血清、尿、尿上清液、尿细胞沉淀、精液、前列腺分泌物或前列腺细胞。

本发明的其它实施方案提供了用于鉴定患者的前列腺癌的方法，包括：提供来自所述患者的样品；和检测具有来自UBE2L3基因的转录调控区的5’部分和来自RAS家族基因(例如，KRAS)的3’部分的基因融合物在样品中的存在或不存在，其中在样品中检测到所述基因融合物的存在鉴定了患者的前列腺癌。在某些实施方案中，UBE2L3基因的转录调控区包含UBE2L3基因的启动子区域。在某些实施方案中，检测步骤包括检测具有来自UBE2L3基因的转录调控区的5’DNA部分和来自RAS家族基因的3’DNA部分的基因组DNA的染色体重排。在某些实施方案中，检测步骤包括检测具有从UBE2L3基因的转录调控区转录的5’RNA部分和从RAS家族基因转录的3’RNA部分的嵌合mRNA转录物。在某些实施方案中，样品是组织、血液、血浆、血清、尿、尿上清液、尿细胞沉淀、精液、前列腺分泌物或前列腺细胞。