[发明专利]制备高纯度普拉格雷及其新型药用盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备高纯度的减轻凝血的公知物质，式I的普拉格雷(prasugrel)的方法

背景技术

普拉格雷，其制备方法及其作为抗聚集物质在遭受血液凝块阻塞血管危害的患者中的用途首先记载在专利号为EP 0542411的专利中。

在方案1中概述了根据该专利的普拉格雷的制备。

方案1

根据此文件，由2-氟苄基溴(XI)制备的格林尼亚(Grinard)试剂与环丙基腈(X)在醚中反应，并得到化合物(IX)。化合物(IX)在CCl₄中用溴或在过氧化二苯甲酰的存在下用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化为溴衍生物(VIII)。对化合物(III)进行亲核取代，制备化合物(II)，在色谱纯化和从二异丙醚中结晶后以35％的产率获得化合物(II)。在上述的取代中，所述式III化合物以盐酸盐形式使用，通过碳酸钾的作用从所述盐酸盐原位释放游离碱。化合物(II)通过在DMF中NaH的存在下与乙酸酐的反应转化成最终的普拉格雷(I)。在色谱纯化和从二异丙醚中结晶后此阶段的产率为65％。

从Ube公司的专利号为US 5874581的专利中可以推断出类似的程序，所述程序以方案2表示。

方案2

噻吩并吡啶-2-酮(III)与三烷基氯硅烷在有机溶剂中在三烷基胺的存在下反应提供硅烷化的烯醇醚(XII)，所述烯醇醚(XII)与化合物(XIII)反应为化合物(XIV)。然后从物质(XIV)通过脱保护，随后用乙酸酐在二甲基氨基吡啶的存在下乙酰化制备最终的式I的普拉格雷。在此方法中所述式III化合物以对甲苯磺酸盐的形式使用。

Ube公司的另一件专利申请WO2007/114526记载了一种改良的更具体的普拉格雷制备方法，其由方案2产生。叔丁基二甲基氯硅烷用作硅烷化试剂，并在三乙胺的存在下在二氯甲烷中制备式XII化合物，其中R¹和R²是甲基且R³是叔丁基。然后在不分离情况下，其与式XIII化合物反应。以83.7％的产率获得化合物XIV，其中R¹、R²和R³具有如上所述的相同含义。式XIV化合物原位脱保护，并在乙腈中在三乙胺和二甲基氨基吡啶的存在下乙酰化，生成式I的普拉格雷，在添加水后从反应混合物中结晶后，得到产物，产率为87％。

三共株式会社(Sankyo)公司的专利号为EP 1 298 132的专利记载了普拉格雷盐酸盐和马来酸盐；在另一个专利申请EP 2 003 136中，用物理分析法表征了普拉格雷盐酸盐的两种晶体形式。同时，该申请还涉及了普拉格雷碱的多晶型形式。通常专利申请EP 0 785 205记载了利用从三烷基氯硅烷原位生成的HCl制备药学活性物质的各种盐酸盐。普拉格雷盐酸盐也通过此方法被制备并用物理分析方法进行了表征。

另一专利申请WO 2009/066326记载了普拉格雷富马酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苹果酸盐。

刚公布的专利申请WO 2009/062044记载了普拉格雷盐酸盐的新晶型C、B、E及其非晶型。该申请还涉及普拉格雷的新制备方法，该方法以方案3表示。

方案3

基于氮原子被三苯甲基保护的噻吩并吡啶酮(式XVII化合物)，通过乙酸酐或乙酰氯的作用制备式XVIII化合物，将三苯甲基脱保护后，式XVIII化合物提供式XIX的中间体。化合物XIX与式VIII的溴化物在碱的存在下反应，提供式I的普拉格雷。

发明内容

本发明提供了一种制备式I的以非专有名称普拉格雷公知的乙酸5-[2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-氧代乙基]-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基酯(5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4，5，6，7-tetrahydrothieno[3，2-c]pyr idin-2-yl acetate)和其盐的新方法。

与已知方法相比，根据本发明的制备方法提供了制定技术上可行的程序的可能性，该程序以高产率和高纯度提供普拉格雷。其使用简单的步骤，无需使用保护基。