[发明专利]帕洛诺司琼代谢物

说明书

相关的在先申请

本申请要求2009年11月13日提交的美国临时申请61/260,916的优先权。

技术领域

本发明涉及帕洛诺司琼（palonosetron）的代谢物。

背景技术

抗癌的化疗和放疗的恶心和呕吐副作用是普遍的和长期的问题。也许并不广为人知但依然重要的是手术后的恶心和呕吐，其可能具有与化疗所见效果相关的生理机制。

最近盐酸帕洛诺司琼(palonosetron hydrochloride)作为针对这些病症非常有效的抗恶心和抗呕吐药物脱颖而出。参见Helsinn Healthcare的PCT公开文本WO 2004/045615和2004/073714。盐酸帕洛诺司琼在美国作为商标为的无菌注射液出售，形式为含有0.075或0.25mg盐酸帕洛诺司琼的无菌单位剂量小瓶。盐酸帕洛诺司琼也以口服给药的含有0.5mg盐酸帕洛诺司琼的软凝胶剂型出售。

盐酸帕洛诺司琼的正式化学名为(3aS)-2-[(S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1-氧代-1H苯并[de]异喹啉盐酸盐（CAS号：119904-90-4）；其经验式为C₁₉H₂₄N₂O·HCl，分子量为332.87。所述化合物由以下化学结构式表示：

合成帕洛诺司琼的方法描述于美国专利5,202,333和5,510,486。可药用剂型描述于Helsinn Healthcare的PCT公开文本WO 2004/067005和WO2008/049552。

发明内容

本发明建立在以下发现的基础上：帕洛诺司琼在给予哺乳动物时代谢为新的化合物。基于这些发现，已经合成了在治疗动物尤其是人中具有实用性的代谢物。

因此，在一个实施方案中，本发明提供具有式I的化合物或其可药用盐或其前药：

其中R¹和R⁴可独立地为H、羟基或羰基；并且

其中R³可为

在本发明的一些方面，R¹和R⁴独立地可位于4、5或6位。本领域技术人员会认识到，如果R¹是羰基，那么R⁴不会占据同一位置。本领域技术人员还会认识到，如果R⁴是羰基，那么R¹不会占据同一位置。

本发明的其他实施方案和优点有些将在下面的说明中阐述，有些根据所述说明显而易见，或者可通过实行本发明而知晓。本发明的实施方案和优点可借助所附权利要求中具体指出的要素及组合而实现和获得。应理解前文的一般性描述和下文的具体描述都只是为了示例和说明，而非限制所要求保护的本发明。

具体实施方式

参照下面的定义以及对本发明优选实施方案的详细描述以及本文中包括的非限制性实施例，本发明可更容易地理解。

术语的定义和使用

除非上下文另有清楚指明，否则本说明书和后面的权利要求中所用的单数形式“一”、“一种”和“该”包括复数指代物。因此，例如，提及“一种成分”时包括多种成分的混合物，提及“一种活性药剂”时包括多于一种活性药剂的混合物，等等。

在本说明书的整个说明和权利要求中，词语“包含”和该词语的变化形式如“包括”和“含有”是指“包括但不限于”，而并非意图排除例如其他添加剂、组分、整数或步骤。

本文使用的术语“治疗”是指旨在治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状态或病症而对患者进行的医学治疗。此术语包括积极疗法，即，专门旨在改善疾病、病理状态或病症的治疗；还包括病因疗法，即，旨在消除相关疾病、病理状态或病症的原因的治疗。此外，此术语还包括姑息疗法，即，旨在缓解症状而不是治愈疾病、病理状态或病症的治疗；预防性治疗，即旨在最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理状态或病症发生的治疗；以及支持疗法，即，用于辅助另一种旨在改善相关疾病、病理状态或病症的特异疗法的治疗。