[发明专利]提升树突棘密度的方法

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求与2009年11月12日提交的美国临时申请号No.61/260,815的和于2010年1月11日提交的美国临时申请号No.61/294,020的利益，所述申请中的每个的公开内容通过引用完整地结合于此。

发明领域

本发明涉及提升神经元中树突棘密度的方法。更具体地，本发明关注于通过抑制DR6和/或p75来增加突触以及治疗认知疾病的方法。

发明背景

被称为DR6受体的TNFR家族成员(在文献中也被称为“TR9”；在文献中也被称为TNF受体超家族成员21或TNFRSF21)已经被描述为具有四个胞外富含半胱氨酸基序和胞质死亡域结构的I类跨膜受体(Pan等，FEBS Lett.(FEBS通讯)，431：351-356(1998)；同样参见美国专利6,358,508；6,667,390；6,919,078；6,949,358)。据报道DR6在特定转染细胞系中的过表达导致凋亡以及NF-kB和JNK两者的激活(Pan等，FEBS Letters(FEBS通讯)，431：351-356(1998))。

在DR6缺陷型小鼠模型中，在JNK激活中T细胞基本被破坏，而当用蛋白抗原攻击DR6(-/-)小鼠时，发现它们的T细胞过量增殖并展示向Th2响应的深度极化(而Th1分化不受同样的影响)(Zhao等，J.Exp.Med.(实验医学杂志)，194：1441-1448(2001))。据进一步报道，DR6的定向破坏导致在体外的增强的T辅助细胞2(Th2)分化(Zhao等，见上)。DR6激动剂或拮抗剂在调节B细胞介导的病症方面的多种用途在公布于2005年3月31日的US 2005/0069540中得到描述。DR6受体可以在调节OVA诱导小鼠哮喘模型中的气道炎症中起作用(Venkataraman等，Immunol.Lett.(免疫学通讯)，106：42-47(2006))。使用实验性自身免疫脑脊髓炎的髓鞘少突胶质糖蛋白(MOG(35-55))诱导模型，发现与野生型(WT)同窝相比，DR6-/-小鼠对CNS疾病的发作和进展两者都具有高度的耐受。因此，DR6可能与调节白细胞浸润有关并且在实验性自身免疫脑脊髓炎的诱导和进展中起作用(Schmidt等，J.Immunol.(免疫学杂志)，175：2286-2292(2005))。

虽然不同的TNF配体和受体家族成员已经被鉴定为具有不同的生物学活性和性质，但是几乎没有这种配体和受体被报道为涉及神经学相关功能。例如，于2004年8月26日公布的WO2004/071528描述了在鼠模型中抑制CD95(Fas)配体/受体复合物以治疗脊髓损伤。目前，Nikolaev等显示APP的N端片段是DR6的配体(Nilolaev等(2009)Nature(自然)457：981-989)。

神经细胞在突触处彼此通讯，其在树突上发生于“树突棘”处。树突棘是从树突伸出并(通常)与轴突的单个突触接触的树突的膜区域。在单个树突上可能由数千个棘。棘从轴突接收兴奋性和抑制性输入两者，然而，更通常的是兴奋性输入。接近树突棘尖端的是被称为突触后密度区(PSD)的电子密度区。在此区域内的是被称为PSD-95的结构蛋白，PSD-95是PSD的标志物。棘富含谷氨酸受体(例如，AMPA和NMDA受体)。据信其他受体诸如TrkB受体在棘存活中起一定作用。

化学突触连接神经元以形成能够处理并储存信息的功能回路。据认为这些连接的合适功能或稳定性的丧失是许多精神疾病和神经退行性疾病的基础。

发明概述

本发明提供使患有认知或精神疾病的患者的树突棘密度增加的方法，所述方法包括将有效量的DR6抑制剂和/或p75抑制剂给药于患者。所述抑制剂可以是，例如，结合DR6的表位并抑制DR6的功能的抗体，或者结合p75的表位并抑制p75的功能的抗体。抑制性抗DR6抗体的实例包括但不限于3F4.4.8、4B6.9.7、1E5.5.7和它们的抗原结合片段。同样地，所述抗体可以是嵌合抗体或人源化抗体，诸如，例如嵌合或人源化3F4.4.8、4B6.9.7或1E5.5.7或与3F4.4.8、4B6.9.7或1E5.5.7结合相同表位的抗体。DR6的抑制剂减少或防止神经元中的DR6信号传导。