[发明专利]与装载化疗剂的纳米颗粒连接的抗整联蛋白抗体

说明书

发明技术领域

本发明涉及与纳米颗粒共价连接的抗整联蛋白抗体。这些纳米颗粒优选地装载有或结合至化疗剂。抗体-化疗剂-纳米颗粒缀合物表现肿瘤细胞毒性的显著增加。本发明特别针对此类抗体缀合物，其中抗体是整联蛋白抑制物，优选地是av整联蛋白阻断抗体，并且纳米颗粒是血清白蛋白纳米颗粒。本发明的抗体纳米颗粒缀合物能够用于肿瘤治疗。因此，抗体偶联的人血清白蛋白纳米颗粒代表了用于向肿瘤受体阳性或表达肿瘤受体的细胞中靶向药物运输的有潜力的递送系统。

发明技术背景

最近几年，癌症研究中出现了基于装载药物的纳米颗粒制剂的新的癌症治疗策略。

纳米颗粒代表了有希望的药物载体，特别是对抗癌药物到肿瘤位点的特异性运输。纳米颗粒表现了高药物装载效率和轻微的药物泄露，良好的储存稳定性，并可避开癌细胞多药物抗性[Cho K，Wang x，Nie S，Chen ZG，Shin DM.；Clin Cancer Res 2008；14(5)：1310-1316]。用人血清白蛋白(HSA)制成的纳米颗粒提供多种特别的优势[Weber C，Coester C，Kreuter J，Langer K.；Int J Pharm 2000；194(1)：91-102]：HSA耐受良好并且HSA纳米颗粒是生物可降解的。HSA纳米颗粒的制备简单并且是可重复的[Langer K，Balthasar S，Vogel V，Dinauer N，von Briesen H，Schubert D.；Int J Pharm 2003；257(1-2)：169-180]，并且由于纳米颗粒的表面存在功能基团，纳米颗粒与药物靶向配体的共价衍生是可能的[Nobs L，Buchegger F，Gurny R，Allemann E.；J Pharm Sci 2004；93(8)：1980-1992；Wartlick H，Michaelis K，Balthasar S，Strebhardt K，Kreuter J，Langer K.；J Drug Target 2004；12(7)：461-471；Dinauer N，Balthasar S，Weber C，Kreuter J，Langer K，von Briesen H.；Biomaterials 2005；26(29)：5898-5906；Steinhauser I，B，Strebhardt K，Langer K.；Biomaterials2006；27(28)：4975-4983]。

纳米颗粒在肿瘤组织中的富集可通过被动或主动靶向机制发生。被动靶向由“增强的通透性与保留(EPR)效应”造成，其特征为由于泄露的肿瘤脉管系统和弱淋巴引流的肿瘤中纳米微粒系统的增强积累[Maeda H，Wu J，Sawa T，Matsumura Y，Hori K.；J Control Release2000；65(1-2)：271-284]。特别地，已知表面具有聚乙二醇(PEG)修饰的长循环纳米颗粒表现出被动肿瘤靶向[Greenwald RB；.J Control Release2001；74(1-3)：159-171]。

在药物载体系统表面偶联肿瘤特异性配体导致主动药物靶向。单克隆抗体(mAb)提供作为药物靶向配体的巨大潜力[Adams GP，Weiner LM.；Nat Biotechnol 2005；23(9)；1147-1157]。