[发明专利]用于组织粘合剂的原位成型水凝胶及其生物医学用途

说明书

技术领域

本发明涉及原位成型（in situ-forming）生物粘合水凝胶及其生物医学用途，所述原位成型生物粘合水凝胶结合有多巴衍生物，具有出色的生物相容性和机械强度，并显示出出色的生物粘合性。

背景技术

随着组织粘合剂研究和开发中的巨大发展，创伤护理市场（该市场中大部分针对封闭剂（sealants）和止血剂）快速地增长。由1998年FDA对纤维蛋白封闭剂的授权许可而引发，该市场中每年都会出现新的组织粘合剂。注意力现在集中在了作为用于常规外科手术或体内手术（如缝合术、夹闭术、烧灼术等）中的组织粘合剂的替代物的这些组织粘合剂。

常规的外科手术技术（如缝合术）保证了强拉伸强度，但是具有疼痛和需要在术后进行拆线的缺点。另一方面，组织粘合剂享有粘合时间短、用法简单、不需要术后移除等优点，但是，组织粘合剂表现出粘合性低、生物相容性差和拉伸强度差以及尤其是在水分存在的情况下粘合性显著降低的问题。研究现在集中于克服这些问题。

与组织直接接触的必要性要求组织粘合剂必须具有生物相容性。进一步而言，由于一般在生物体内使用组织粘合剂，例如在可与体液或血液直接接触的位置使用组织粘合剂，因此，必须对医用粘合剂应用更加严格的涉及毒性和有害性方面的条件及严格的生物相容性和生物降解性标准。

尽管组织粘合剂必须显示出与其所使用的不同区域或领域（如皮肤、血管、消化器官、脑神经、整形外科手术、骨外科手术（orthopedic surgery）、普通外科手术等）相对应的性质，组织粘合剂都需要具有共同的下述性质：1）在大气压力下于室温中（甚至在水分存在的情况下）必须快速粘合至靶区域；2）必须没有毒性且能够被灭菌；3）必须维持足够的机械强度并与创伤表面紧密接触；4）必须是生物可降解的并能够控制止血；和5）必须对创伤愈合有效。

目前商品化和/或使用的组织粘合剂有瞬时氰基丙烯酸酯胶（glues）、纤维蛋白胶、明胶胶和聚氨酯。最近，由于瞬时氰基丙烯酸酯胶具有高粘合性和高性能，人们对其有所关注。尤其是，由于用于组织闭合的瞬时胶具有的有益效果（包括止血、抗菌活性和能够作为缝合线的替代物），在发达国家中已经对该瞬时胶（具有生物相容性、柔韧性和低毒性）进行了深入的研究。

氰基丙烯酸酯组织粘合剂是可商购的，商品名为Dermabond（Johnson&Johnson）或Indermil（US Surgical）。这些由单一物质组成的氰基丙烯酸酯粘合剂可以仅使用水、而不需要引发剂的协助，于室温下在短时间段内固化，并且显示出透明的外观和强粘合强度，但是对碰撞和热的抵抗力都很低。此外，尽管氰基丙烯酸酯粘合剂已部分用于临床领域，但是高毒性和易破裂性（fragility）限制了它们的用途。在1998年，纤维蛋白胶最早得到了FDA批准，从那以后已将其应用于心脏手术。对纤维蛋白封闭剂的积极研究产生了商业化的产品，例如，Tisseel（Baxer）和Evicel^TM（Johnson&Johnson）。

纤维蛋白封闭剂和氰基丙烯酸酯封闭剂一起占据了组织粘合剂市场的主要份额。利用纤维蛋白的凝结，纤维蛋白封闭剂的两个主要成分为纤维蛋白原和凝血酶，它们联合使用了氯化钙和因子XIII。作为对缝合术的替代或加固，将该封闭剂应用于外周神经和微细血管的闭合。

与以前的止血方法相比，纤维蛋白封闭剂具有多个优点：不受水的影响，它们加速靶部位处稳定结块的形成，此外，它们可以和血小板一起形成结块而无限制，并且在生物相容性方面很出色。然而，它们存在着粘合强度低、生物降解快和具有感染风险的缺点。

明胶胶（源自生物体）为一类用明胶-间苯二酚-福尔马林（GRF）开发的组织粘合剂。此外，存在由明胶-戊二醛制成的组织粘合剂。尽管这些组织粘合剂提供了高粘合性，但福尔马林或戊二醛会与靶组织的蛋白质进行交联反应，产生组织毒性。

作为柔韧粘合剂开发的聚氨基甲酸酯粘合剂在固化后可使闭合维持在其天然状态。这些粘合剂从组织表面吸收水以使其自身快速粘着至组织。这些粘合剂与水反应以在数分钟内固化，固化后的粘合剂除具有柔韧性外还适当地生物降解。然而，聚氨基甲酸酯粘合剂中使用的物质芳香族二异氰酸酯对生物体是有毒的。

因此，到目前为止开发出的组织粘合剂在毒性和低粘合性方面仍具有缺点。作为这些问题的解决方案，3,4-二羟苯基-L-丙氨酸（DOPA）变得流行并已得到深入研究。