[发明专利]锆放射性标记的、半胱氨酸改造的抗体缀合物

权利要求书

1.一种锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其包含通过游离的半胱氨酸氨基酸与接头（L）和锆复合物（Z）缀合的半胱氨酸改造的抗体（Ab），其具有通式I：

Ab-(L-Z)p    I

其中p是1-4。

2.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中p是2。

3.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体在重链中包含选自SEQ ID NO:11,12,13,和15的序列：

其中在SEQ ID NO:11,12,13,和15中的半胱氨酸是游离的半胱氨酸氨基酸。

4.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体在轻链中包含选自SEQ ID NO:17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,45,和46的序列：

其中在SEQ ID NO:17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,45,和46中的半胱氨酸是游离的半胱氨酸氨基酸。

5.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体通过包含以下步骤的方法制备：

（i）诱变编码半胱氨酸改造抗体的核酸序列；

（ii）表达半胱氨酸改造的抗体；和

（iii）分离和纯化半胱氨酸改造的抗体。

6.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体选自单克隆抗体、双特异性抗体、嵌合抗体、人抗体、人源化抗体和Fab片段。

7.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体是A121C thio-曲妥珠单抗。

8.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体通过包含用一个或多个游离的半胱氨酸氨基酸替换亲本抗体的一个或多个氨基酸残基的方法制备，其中所述亲本抗体选择性结合抗原，且所述半胱氨酸改造的抗体选择性结合与亲本抗体结合的相同的抗原。

9.权利要求1的锆标记的、半胱氨酸改造的抗体，其中所述半胱氨酸改造的抗体或所述亲本抗体结合受体(1)-(51)中的一种或多种：

（1）BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型)；

（2）E16(LAT1,SLC7A5)；

（3）STEAP1(前列腺六次跨膜上皮抗原)；

（4）0772P(CA125,MUC16)；

（5）MPF(MPF,MSLN,SMR,巨核细胞促进因子,间皮蛋白)；

（6）Napi 3b(NAPI-3B,NPTI Ib,SLC34A2,溶质载体家族34(磷酸钠),成员2,II型钠依赖的磷酸转运蛋白3b)；

（7）Sema 5b(FLJ10372,KIAA1445,Mm.42015,SEMA5B,SEMAG,臂板蛋白5b Hlog,sema结构域,7个血小板反应蛋白重复(1型和1型样),跨膜结构域(TM)和短的细胞质结构域,(臂板蛋白)5B)；

（8）PSCA hlg(2700050C12Rik,C530008O16Rik,RIKEN cDNA2700050C12,RIKEN cDNA 2700050C12基因)；

（9）ETBR(内皮肽B型受体)；

（10）MSG783(RNF124,假想的蛋白质FLJ20315)；

（11）STEAP2(HGNC_8639,IPCA-1,PCANAP1,STAMP1,STEAP2,STMP,前列腺癌相关基因1,前列腺癌相关蛋白1,前列腺6次跨膜上皮抗原2,6次跨膜前列腺蛋白)；

（12）TrpM4(BR22450,FLJ20041,TRPM4,TRPM4B,瞬时受体电位阳离子通道,亚家族M,成员4)；

（13）CRIPTO(CR,CR1,CRGF,CRIPTO,TDGF1,畸胎癌衍生生长因子)；

（14）CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/Epstein Barr病毒受体)或Hs.73792)；

（15）CD79b(CD79B,CD79β,IGb(免疫球蛋白相关β)；

（16）FcRH2(IFGP4,IRTA4,SPAP1A(包含SH2结构域的磷酸酶锚定蛋白1a),SPAP1B,SPAP1C)；

（17）HER2;

（18）NCA;

（19）MDP;

（20）IL20Rα;

（21）短缩素;

（22）EphB2R;

（23）ASLG659;

（24）PSCA;

（25）GEDA;

（26）BAFF-R(B细胞活化因子受体,BLyS受体3,BR3)；

（27）CD22(B细胞受体CD22-B同种型)；

（28）CD79a(CD79A,CD79α,免疫球蛋白相关α,与Ig β(CD79B)共价相互作用并与IgM分子在表面上形成复合物的B细胞特异性蛋白,转导参与B细胞分化的信号)；

（29）CXCR5(Burkitt淋巴瘤受体1,由CXCL13趋化因子激活的G蛋白偶联受体,在淋巴细胞迁移和体液防御中起作用,HIV-2感染和可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病的病发中起作用)；

（30）HLA-DOB(结合肽并将其呈递给CD4+T淋巴细胞的MHC II类分子的β亚基(Ia抗原))；

（31）P2X5(嘌呤受体P2X配体门控离子通道5,由细胞外ATP门控的离子通道,可能参与突触传递和神经发生，其缺陷可能造成自发性逼尿肌不稳定的病理生理学)；

（32）CD72(B细胞分化抗原CD72,Lyb-2)；

（33）LY64(淋巴细胞抗原64(RP105),富亮氨酸重复（LRR）家族的I型膜蛋白,调控B细胞活化和凋亡,功能丧失与系统性红斑狼疮患者中的提高的疾病活性相关)；

（34）FcRH1(Fc受体样蛋白1,包含C2型Ig样和ITAM结构域的免疫球蛋白Fc结构域的假定受体,可能在B-淋巴细胞分化中起作用);

（35）IRTA2(免疫球蛋白超家族受体易位相关2,可能在B细胞发育和淋巴瘤生成中起作用的假定的免疫受体;通过一些B细胞恶性肿瘤中的易位解除此基因的调控);

（36）TENB2(TMEFF2,tomoregulin,TPEF,HPP1,TR,假定的跨膜蛋白聚糖,与生长因子和卵泡抑素的EGF/调蛋白家族相关);

（37）PMEL17(银同源物;SILV;D12S53E;PMEL17;(SI);(SIL);ME20;gp100)；

（38）TMEFF1(跨膜蛋白，具有EGF样和2个卵泡抑素样结构域1;Tomoregulin-1;H7365;C9orf2;C9ORF2;U19878;X83961)；

（39）GDNF-Ra1(GDNF家族受体1;GFRA1;GDNFR;GDNFRA;RETL1;TRNR1;RET1L;GDNFR-α1;GFR-ALPHA-1;U95847;BC014962);

（40）Ly6E(淋巴细胞抗原6复合物,基因座E;Ly67,RIG-E,SCA-2,TSA-1)；

（41）TMEM46(shisa同源物2(非洲爪蟾(Xenopus laevis));SHISA2)；

（42）Ly6G6D(淋巴细胞抗原6复合物,基因座G6D;Ly6-D,MEGT1)；

（43）LGR5(包含富亮氨酸重复的G蛋白偶联受体5;GPR49,GPR67)；

（44）RET(ret原癌基因;MEN2A;HSCR1;MEN2B;MTC1;(PTC);CDHF12;Hs.168114;RET51;RET-ELE1)；

（45）LY6K(淋巴细胞抗原6复合物,基因座K;LY6K;HSJ001348;FLJ35226)；

（46）GPR19(G蛋白偶联受体19;Mm.4787)；

（47）GPR54(KISS1受体;KISS1R;GPR54;HOT7T175;AXOR12)；

（48）ASPHD1(包含天冬氨酸β-羟化酶结构域1;LOC253982)；

（49）酪氨酸酶(TYR;OCAIA;OCA1A;酪氨酸酶;SHEP3)；

（50）TMEM118(环指蛋白,跨膜2;RNFT2;FLJ14627)；和

（51）GPR172A(G蛋白偶联受体172A;GPCR41;FLJ11856;D15Ertd747e)。