[发明专利]使用组织特异性模拟肽配体的靶向递送

说明书

发明技术领域

本发明总地涉及疾病治疗和诊断领域，并且更具体地涉及用于将药剂递送到特异性靶组织的新组合物和方法的开发。

背景技术

在不限制本发明的范围的前提下，将其背景结合向特异性靶组织递送进行描述。

用于癌症治疗的经静脉注射疗法被认为是最终的疗法，由于所有的肿瘤及其转移瘤是由血管维持的。这些肿瘤血管床是足够渗漏的，从而使脂质体能直接达到肿瘤细胞。可以使用递送到肿瘤脉管系统的抗血管生成药物或者基因疗法来阻止向肿瘤的血液供应，从而引起肿瘤消退。

靶向递送对于最高的疗效和降低的毒性而言是必要的。在多数脂质体递送系统广泛的治疗应用中，主要的限制在于其体内转染效率低，在经静脉递送之后在肺中的累积，聚集，全身性递送之后的清除(例如被Kupffer细胞)，不能将所注射的脂质体复合物的大部分递送到靶细胞和器官以及其他组织。缺少用于有效靶向的已知细胞表面受体使得用于癌症治疗的靶向递送更加复杂。

发明内容

本发明包括用于治疗剂的组织特异性靶向递送的靶向配体。所述的配体包含组合物，该组合物具有式A-骨架-A’和一种或多种共价连接到骨架上的疏水锚。连接到所述骨架上的所述A和A’化合物包括单价模拟肽(peptidomimetic)化合物，其中各个单价模拟肽化合物选自：片段IKs、GKs、IDs、GSs、GTs、VSs、TKs、KTs、ARs、KIs、KEs、AEs、GRs、YSs、IRs和吗啉(morpholino)。化合物A和A’可以是相同的。所述的骨架可以包含反应性二氯三嗪基团。在一个实施方案中，一个或多个所述的疏水锚包含烃部分。在一个实例中，所述的烃部分可以是十八烷基基团。所述的靶向配体还可以包含一个或多个接头，所述的接头是可切割的或者不可切割的，所述的接头官能上(functionally)插入到骨架和疏水锚之间。

本发明还提供了合成用于靶向递送治疗剂的小分子复合物的方法。所述的方法包括将两个或多个单价模拟肽化合物共价地偶联到骨架，其中各个单价模拟肽化合物选自：片段IKs、GKs、IDs、GSs、GTs、VSs、TKs、KTs、ARs、KIs、KEs、AEs、GRs、YSs、IRs和吗啉；并且将一个或多个疏水锚偶联到该骨架。A和A’化合物可以是相同的。所述的骨架可以包含反应性二氯三嗪基团。在一个实施方案中，一个或多个所述的疏水锚包含烃部分。在一个实例中，所述的烃部分可以是十八烷基基团。所述的靶向配体还可以包含一个或多个接头，所述的接头是可切割的或者不可切割的，所述的接头官能上插入到骨架和疏水锚之间。

本发明还包括配体官能化的递送系统，所述的递送系统包含治疗剂载体，以及用于将治疗剂的组织特异性靶向递送的靶向配体。在一个实施方案中，所述的治疗剂载体是脂质体。在一个实例中，所述的靶向配体非共价地通过一个或多个疏水锚，锚定在阳离子型脂质体的外部脂双层的外表面上，所述的阳离子型脂质体具有内部脂双层和外部脂双层。

本发明的另一个实施方案包括将有效负载(payload)递送到靶组织的方法。该方法包括步骤：合成用于将治疗剂的组织特异性靶向递送的靶向配体；将该靶向配体引入到包裹了治疗剂的脂双层中，所述的脂双层如细胞膜或者亚细胞的膜，或者多层或两层囊泡，或者更具体地为双室泡；将所述的脂质体使用靶向配体进行覆盖；将此靶向脂质体复合物与可逆掩蔽试剂(reverse masking reagent)组合；并且将治疗有效量的该经掩蔽的靶向脂质体复合物给予患者。在一个实施方案中，所述的脂质体可以是两层内陷的囊泡(bilamellar invaginated vesicle，“BIV”)。具有约500Da或者更低的分子量的小的中性脂质可以用作可逆掩蔽试剂。所述的靶组织可以包括人胰腺癌、人乳腺癌、人非小细胞肺癌、人非小细胞肺癌血管内皮、黑色素瘤或者人胰腺癌血管内皮。靶向配体的实例包括以下化合物中的至少一种，所述化合物为KB995、KB1001、KB1003、KB1005、KB1012、KB1023、KB1029、KB1035、KB1036、KB1039、KB1042、KB1051、KB1061、KB1062、KB1063、KB1064、KB1066、KB1067、KB1096、KB1107、KB1108或者KB1109。在一个方面，所述的靶组织是黑色素瘤，并且所述靶向配体是化合物KB1037、KB1109和KB1123的至少一种。