[发明专利]用于治疗lewy体病的alpha-突触核蛋白表位之模拟表位的用途

说明书

本发明涉及用于预防和/或治疗突触核蛋白病(synucleinopathy)的药物。

突触核蛋白病是多种多样的一组共享共同的病理学特征的神经变性性病症：在神经病理学检查中，可以检出特征性损伤，其在神经元和神经胶质细胞的选定群体中含有alpha-突触核蛋白(alpha-syn，a-syn)蛋白的异常聚集体。

alpha-syn(最初鉴定为PARK1和PARK4)是一种在新皮质、海马、齿状回、嗅球、纹状体、丘脑和小脑中广泛表达的140个氨基酸的蛋白质。alpha-Syn也在造血细胞，包括B-、T-、和NK细胞及单核细胞和血小板中高度表达。在这些细胞中的确切作用是未知的，但是其已经牵涉巨核细胞(血小板前体)的分化。

最常见的突触核蛋白病包括但不限于Lewy体病(Lewy Body Disorder，LBD)，如帕金森氏病(Parkinson’s Disease，PD)、帕金森氏病伴痴呆(Parkinson’s Disease with Dementia，PDD)和痴呆伴Lewy体(Dementia with Lewy Bodies，DLB)，及多系统萎缩(Multiple System Atrophy，MSA)或神经变性伴脑铁积累(Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation)I型(NBIA I型)。这些疾病目前的治疗选项包括症状药物，诸如L-多巴、抗胆碱能药物及单胺氧化酶抑制剂。然而，目前存在的所有治疗机会仅导致症状性缓解，而没有在患者中诱导长效的疾病减轻效果。

Lewy体病(LBD)是以震颤、强直、运动徐缓及以脑中丧失多巴胺能神经元为特征的进行性神经变性性病症。在DLB和PDD的病例中，体征还包括认知病损(cognitive impairment)。在西方国家年龄60岁之上的人群的多至2％形成PD/LBD的典型体征。目前，仅可用症状治疗。不幸地，这些疗法仅提供早期症状的暂时缓解，而不停止疾病进展。PD/LBD的发病机制仍不完全了解，但是似乎疾病的形成中牵涉遗传易感性和环境因素。尽管所有遗传进展，PD/LBD仍主要是没有已知原因的散发性病症(又称作特发性PD/LBD)。

患有此疾病的患者在脑的皮质和皮质下区中形成称作Lewy体(LB)的特征性泛素化胞内内含物。特别地，具有高含量多巴胺能神经元或神经元投射的区域显示这种典型的病理学特征。最近，几项研究可以显示突触蛋白alpha-syn在LBD发病机制中发挥中心作用。在LBD中，alpha-syn在遍及受影响的脑区的LB中积累。另外，可以表明alpha-syn基因中的单一点突变及双倍或多倍增殖(duplication or multiplication)与罕见的家族型帕金森氏综合征(parkinsonism)有关。重要地，基于来自转基因(tg)小鼠中及黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)中的过表达研究的结果，强调其在PD/LBD发病机制中的关键作用，因为这些动物模型模拟PD的数种特征。

另一种非常重要的突触核蛋白病是多系统萎缩(MSA)。MSA是一种以L-多巴抗性帕金森氏综合征、小脑性共济失调(cerebellar ataxia)、和家族性自主神经异常(dysautonomia)的症状为特征的散发性神经变性性病症。患者遭受影响各个脑区，包括纹状体、黑质、小脑、脑桥，及下橄榄体和脊髓的多系统神经元损失。MSA以遍及中枢神经系统的alpha-syn-阳性神经胶质细胞质内含物(GCI)和罕见的神经元内含物为特征。这些内含物与纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎缩、及髓质和脊髓中牵涉自主核有关。GCI对于MSA发病机制的重要性得到普遍公认，并且通过分析alpha-syn过表达在少突神经胶质中的效果的对转基因小鼠模型的新近分析得到强调。在过表达人alpha-syn的tg小鼠中，观察到GCI样聚集体和MSA的生化标志物两者。