[发明专利]用于向大脑递送治疗剂的导管优化配置

说明书

发明背景

增强传送递送(convection-enhanced delivery，CED)是间隙性中枢神经系统(CNS)递送技术，还可在递送药剂到中枢神经系统(CNS)中避开血脑屏障。大部分治疗剂到脑部的常规局部递送依赖于根据浓度梯度的扩散。扩散率与药剂大小成反比，且通常慢于组织清除。因此，扩散导致大部分递送药剂非均匀分布且局限于所述来源的几毫米范围内。相反，CED采用在输液管顶部建立的液压梯度，整体流向胞外流动空间内的传送物质。CED使得胞外灌注的物质能经血管周隙进一步传送，血管的节律性收缩作为输液的有效动力。因此，相较单一注射，可发现更高浓度的药物在更大面积的靶向组织上更均匀分布。目前，CED在神经退行性疾病如帕金森病(PD)和神经肿瘤领域上进行临床测试。CED的实验室研究涵盖了广泛的应用领域，如递送小分子、大分子、病毒颗粒、磁性纳米颗粒和脂质体。

通过新型对比剂与治疗剂共输注辅助的CED显示已在啮齿类动物、非人灵长类(NHP)和人中进行研究。CED期间，给定药剂的分布体积(Vd)取决于传送组织的结构特性，如导水率、血管体积率和胞外流体分率。其还取决于输注过程的技术参数，如套管设计、套管定位、输注体积、和输注率，用于提高递送效率且同时努力限制治疗剂扩散到靶标外区域。

图像指导的神经导航利用立体定位原理。认为脑部是可分成三个虚拟空间相交平面的几何体积，所述平面基于笛卡儿坐标系彼此正交(水平、正面、矢状)。脑内的任何点可通过测定其沿着这3个正交平面的距离来指定。神经导航提供了精确的手术指导，这是通过参考此脑坐标系与在计算机工作站控制台上显示的患者平行坐标系的三维图像数据，使得医学图像成为对应脑内实际位置的点对点图(参见Golfinos等.，J Neurosurg 1995；83：197-205)。将功能性成像模式(具体是脑磁图描记术(MEG))、机能性磁共振成像(fMRI)和正电子成象术与神经导航结合可在神经病学上取得显著进展。

本发明提供改善的套管定位方法。

发明概述

提供了方法和系统，通过将递送套管定位成提供优化配置来改善治疗剂递送到脑部靶向区域。本发明的套管定位指南避免了将治疗剂递送到脑中存在的“渗漏通路”，通过采用套管定位指南，获得靶向脑区域中可重复的输液分布，从而更有效递送治疗剂到脑中。通常优选渗漏通路与递送尖端距离大于1mm。靶向的感兴趣区域包括但不限于：壳、丘脑、脑干等。在一些实施方式中，接受者是灵长类动物，例如人和非人灵长类。

提供了确定套管定位优化配置的方法。在一些实施方式中，从实验上检测配置，通过以下方法：将显像剂递送到脑的靶向区域，检测输液分布，将套管配置位点与所需分布相关联，其中优化配置产生适当包含的输液，即所述输液不扩散到所需靶区域之外。在其它实施方式中，本文提供的所述定位配置用于通过3维建模技术从一个物种外推到另一物种。

提供了将药剂递送到脑部的系统，其中所述系统包括递送管、配有优化套管配置的定位坐标的立体定位系统。

本发明治疗剂的给药可通过能递送治疗剂的任何局部递送系统进行。这类递送系统的示例包括但不限于CED和脑内递送，具体是CED。

在一些实施方式中，所述递送管是分段设计的套管，通过使初始液体回流超出所述段来减少沿着输注装置的回流。在这种方法中，本发明的配置坐标使所述段和/或靶向组织内输液管尖端的最优配置位点能防止治疗剂递送到脑中的渗漏通路，如作为脑中的渗漏通路的外周白质束、血管、心室等。

一方面，本发明提供治疗特征为神经元死亡和/或功能障碍的CNS失调患者的方法。在一个实施方式中，CNS失调是慢性疾病。在另一实施方式中，CNS失调是急性疾病。通过本发明方法治疗的感兴趣CNS失调包括但不限于亭丁顿舞蹈症、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森病、中风、颅脑损、脊髓损伤、多发性硬化症、路易体痴呆、视网膜退化、癫痫、精神病、激素平衡失调、和耳蜗退行性病变。治疗方法可包括预防性方法，例如涉及术前诊断。术前诊断可包括但不限于遗传筛选、神经成像等。神经成像可包括功能性神经成像或非功能性成像，例如PET、MRI和/或CT。

另一方面，本发明提供治疗具有CNS失调风险的病人的预防性方法。所述方法包括局部递送药物组合物给病人中的响应CNS神经元群，使用本发明的套管定位坐标，其中给予这种生长因子可防止或延迟CNS失调发生，或一旦出现CNS失调则降低其严重性。

本发明的这些和其它方面和实施方式以及制备和使用本发明的方法在图片和发明的说明、实施例、权利要求及附图中更详细描述。