[发明专利]改良的药用气溶胶制剂

说明书

技术领域

本发明涉及供压力定量吸入器(pressurised metered dose inhalers)(简称pMDI或MDI)使用的药用气溶胶制剂，并且特别涉及适合于气溶胶用药的改良药用气溶胶制剂。

背景技术

用于治疗呼吸疾病和呼吸失调的药物，例如β₂-激动剂和抗胆碱药、皮质类固醇、抗过敏药及其它药物，经常通过吸入直接用药于肺部。与其它途径的用药，例如口服或静脉注射相比，通过吸入用药能提高药物治疗指数并且降低药物副作用。可以以干燥粉末或气溶胶制剂的形式吸入用药，所述干燥粉末或气溶胶制剂由患者通过使用吸入装置或喷雾器来进行吸入。

MDI是已知的用于通过患者吸入而使气溶胶药物制剂用药于呼吸道的装置。术语MDI用于描述定量吸入器，所述定量吸入器的标准部件包括灌有药用制剂的罐、药物计量阀以及接口管(mouthpiece)。MDI可以被使用者选择性地激活，以通过计量阀的驱动而传输药物的连续的个体剂量，以便使准确定量的制剂通过驱动器(actuator)接口管排出而传输患者的呼吸道内。

由于多种原因，MDI制剂是优越的传输方法，所述原因包括它们立即传输药物并且并不依赖于使用者的吸入能力。当考虑到待用药治疗的环境类型时，例如哮喘，上述原因便是非常重要的。因为MDI装置通常包含用于多元剂量的足够量的药用制剂，所以重要的是制剂可通过MDI装置顺利且重复地使用。制剂必须以可靠的方式和正确计算的剂量传输。制剂也必须遵守监管部门设定的药品质量、稳定性和稳健性(robustness)的要求。

MDI通常使用抛射剂以将包含药物的制剂的液滴或颗粒作为气溶胶排至呼吸道。

长久以来，使用的推进气体是氯氟烃，所述氯氟烃通常称作氟里昂或CFC，例如CCl₃F(氟里昂11或CFC-11)、CCl₂F₂(氟里昂12或CFC-12)、和CCClF₂-CClF₂(氟里昂114或CFC-114)。但是已经发现这些CFC抛射剂对环境特别有害，并且在本申请撰写之时，它们的产品和它们在药用制剂中的使用已经被淘汰。因此寻找与吸入药物安全使用的替代抛射剂。

氢氟烷(HAF)，也称为氢氟碳(HFC)，已经被推荐为替代推进气体，因为它们不含氯并且被认为对大气破坏较小。特别地，已经发现1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227)是CFC抛射剂的良好代替抛射剂并且已经提出大量的使用这些抛射剂的药用气溶胶制剂。

通过MDI用药的制剂可以是溶液或悬浮液的形式。在悬浮制剂中，药物被制备成细颗粒粉末，然后所述细颗粒粉末被悬浮在液化的抛射剂或抛射剂混合物中。悬浮制剂可以储存在有足够压力的密封罐中以从而将抛射剂维持在液体形式。例如，用于HFA 227制剂的蒸汽压通常为在0℃下大约1.96bar，在20℃下3.90bar，和在40℃下7.03bar。在溶液制剂中，药物溶解在液化的抛射剂相中。当驱动计量阀时，剂量以迅速展开(deployed)的细液滴形式而被传输。

由于与溶解的药物相比，悬浮颗粒通常改良的化学稳定性，所以通常优选悬浮制剂。本领域中已知稳定性问题与溶解的药物化合物的化学降解相关。

为了使药用制剂适合供MDI装置使用，展开的气溶胶的粒径必须足够小以便其能吸入到使用者的肺部，所述使用者是成人、儿童或老年人/衰弱的人。因此，悬浮制剂的颗粒需要为微细的(microfine)，具有大约1到10μm，并且优选1到6μm的平均空气动力学粒径(按照质量中值气体动力学直径(MMAD)测定)。可以通过本领域中已知的各种方法，例如机械研磨或喷雾干燥，得到所述尺寸的微粉化的颗粒。

在微细的、可吸入的颗粒中展开的活性药物的量称作微细颗粒剂量(FPD)或微细颗粒分数(FPF)，所述微细颗粒分数定义为微细颗粒剂量相对于释放的活性化合物总量的百分比。所述两者都是采用阶式碰撞取样器或液体撞击滤尘器的空气动力学粒径分布测量来确定。这些是常规测试，所述测试的方法和装置在药典中描述。例如，本发明的制剂满足美国药典(USP)32版第<601>章或者2009年第六版的欧洲药典(Ph.Eur.)的吸入剂专题2.9.18中设定的要求。