[发明专利]恩替卡韦的新制备方法及其中使用的中间体

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备恩替卡韦的新方法及其中使用的中间体。

发明背景

恩替卡韦([1-S-(1α，3α，4β)]-2-氨基-1，9-二氢-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮)目前用于治疗乙型肝炎病毒感染，其结构包括环戊烷环，分别在所述环戊烷环的1S-、2-、3R-和4S-位具有嘌呤、环外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代基。

为了开发用于制备恩替卡韦的方法，已经进行了大量研究。例如美国专利5,206,244和WO 98/09964公开了如反应方案1所示的恩替卡韦制备方法。

反应方案1

其中P₁是三苯甲基或取代的三苯甲基，Bn是苄基，BOMCP是苄氧甲基环戊二烯，IpcBH是二异松蒎烯基硼烷(diisopinocampheylborane)，DMAP是N，N-二甲基-4-氨基吡啶，DMF是二甲基甲酰胺，MC是二氯甲烷，MMTr-Cl是4-单甲氧基三苯甲基氯，TBAI是四丁基碘化铵，TEA是三乙胺，THF是四氢呋喃。

然而，上述方法的缺点在于：i)必须将环戊二烯单体保持在低于-30℃的温度下以防止其转化为二环戊二烯；ii)反应后残留的钠以及反应对于水分的敏感性造成问题；iii)得到式(1a)中间体的过程必须在低于-70℃的极低温度下进行以防止产生异构体；iv)在使用(-)-Ipc₂BH(二异松蒎烯基硼烷)进行硼氢化反应时需要实施倾析法；v)制备式(1e)中间体的过程不能顺利地进行；以及vi)需要使用MCI GEL^TM CHP-20P树脂(Sigma-Aldrich)通过柱色谱分离来纯化恩替卡韦。

WO 2004/52310和美国专利公开No.2005/0272932公开了使用如反应方案2所示制备的式(2f)中间体来制备恩替卡韦的方法：

反应方案2

其中，Me是甲基，t-Bu是叔丁基，Et是乙基，n-Hex是正己烷，Ph是苯基。

上述制备式(2b)中间体的方法必须在-70℃或更低的极低温度下进行，并且在旋光拆分步骤中期望产物(2f)的产率低于50％。

已经开发了多种制备烯醇三氟甲磺酸酯(triflic enolate)的方法。例如，文件[“Preparation of allylsilane 12”，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，12980-12981]公开了一种制备烯醇三氟甲磺酸酯的方法，包括进行如反应方案3所述的六甲基二硅氮烷钾(potassium hexamethyl disilazane，KHMDS)与N-苯基三氟甲磺酰亚胺(PhNTf₂)进行区域选择性反应的步骤。美国专利NO.7,381,746B2公开了一种如反应方案4所述的制备烯醇三氟甲磺酸酯的方法。文件[J.Chem.Soc.，Perkis Trans.1，2000，345-351]也公开了一种制备烯醇三氟甲磺酸酯的方法。

反应方案3

反应方案4

其中，R是羟基保护基团，X是卤素或苄氧基，MOP是2-甲氧基-2-丙基醚，TBS是叔丁基二甲基甲硅烷基，Tf是三氟甲磺酰基，TMS是三甲基甲硅烷基。

在上述制备烯醇三氟甲磺酸酯的方法中，得到烯醇三氟甲磺酸酯的过程必须在极低温度下进行长时间的反应，美国专利No.7,381,746B2中公开的得到烯醇三氟甲磺酸酯的方法也在-63℃至-45℃的温度下进行。但是，用于制备烯醇三氟甲磺酸酯的起始材料在高于-30℃的温度下易于分解，这不适合大量生产烯醇三氟甲磺酸酯。

发明概述

因此，本发明的一个目的是提供用于制备恩替卡韦的高产率的新方法以及其中使用的新中间体。

根据本发明的一个方面，提供一种制备式(I)的恩替卡韦的方法，包括以下步骤：

(a)使式(II)的α-环外亚甲基衍生物水解以得到式(III)化合物；

(b)进行式(III)化合物与式(IV)的嘌呤衍生物的Mitsunobu反应以得到式(V)的核苷化合物；