[发明专利]用于生产3-(甲硫基)噻吩的工艺

说明书

背景

3-(甲硫基)噻吩用在电子工业中，例如，3-(甲硫基)噻吩可以用作API的合成的中间体(参见例如WO2005040110)。其还用于产生低聚噻吩(J.Org.Chem.1996，61，8285及其中的参考文献)，低聚噻吩是由于它们的化学稳定性、易于官能化和各种有用的性质而引起极大关注的低聚物。

该化合物的合成已经被描述(参见例如，Tetrahedron Letters 1994，第35卷，第22期，第3673-3674页和WO 2005/040110)。当四氢呋喃(“THF”)用作溶剂时，所描述的工艺通常包括在-40℃下在己烷中混合3-溴噻吩和丁基锂。加入THF以允许经由在-40℃下产生3-噻吩锂的金属卤素交换形成3-噻吩锂，随后是在室温例如约20℃下在3-噻吩锂和亲电体之间的反应。随后，加入二甲基二硫醚以获得3-(甲硫基)噻吩，例如，以71％收率。

然而，在加入THF之后，观察到在-40℃对于大部分商业应用来说不适宜的放热性(+9℃，采用-40℃的干冰浴)。

因此，对用于生产3-(甲硫基)噻吩的商业上适当的工艺存在需求。发明

本发明通过提供包括以下的工艺来满足上述需求：(i)组合至少烷基锂、一种或多种烷烃和第一醚以形成第一组合；(ii)在约-30℃至约-25℃的温度下和在至少约30分钟的时间段内，将稀释在第二醚中的3-溴噻吩加入第一组合以形成第二组合；(iii)在约-25℃至约-20℃的温度下组合至少第二组合和二甲基二硫醚；和(iv)产生至少3-(甲硫基)噻吩。第一醚和第二醚可以相同或不同。例如，根据本发明的工艺可以包括(i)组合至少丁基锂、一种或多种烷烃和约0.6当量的THF以形成第一组合；(ii)在约-30℃至约-25℃的温度下和在至少约30分钟的时间段内，将稀释在第二醚中的3-溴噻吩加入第一组合以形成第二组合；(iii)在约-25℃至约-20℃的温度下组合至少第二组合和二甲基二硫醚；和(iv)产生至少3-(甲硫基)噻吩。

已经开发了实用的且新颖的工艺，该工艺可以用于例如由3-溴噻吩以76％收率合成3-(甲硫基)噻吩。在-30℃将稀释在0.6当量的THF中的3-溴噻吩加入丁基锂、己烷、庚烷和0.6当量的THF的混合物中，导致形成3-噻吩锂，3-噻吩锂随后与二甲基二硫醚反应以产生3-(甲硫基)噻吩。

根据本发明的工艺包括将稀释在适当量的适当的(第二)醚中的3-溴噻吩逐渐加入适当的烷基锂与一种或多种适当的烷烃和另一种适当的(第一)醚的混合物中。加入时间可以是至少约30分钟，且可以是至少约30分钟至高达约90分钟。第一醚和第二醚可以相同或不同。适当的醚包括THF、MTBE、2-甲基THF、甲基环戊醚以及类似物。适合于使用在根据本发明的任何特定的工艺中的醚的量可以由本领域技术人员根据本说明书的教导来确定。例如，0.6当量的THF可以用作第一醚，且0.6当量的THF可以用作第二醚。适当的烷基锂包括丁基锂、己基锂以及类似物。适当的烷烃包括己烷、庚烷、甲基环己烷以及类似物。丁基锂通常以在己烷中的混合物的形式销售。在-40℃并采用在-40℃的干冰浴，我们检测到在根据本发明的工艺期间温度没有增加(这意味着放热性是更易管理的)；且在加入二甲基二硫醚之后，已经观察到2-(甲硫基)噻吩的水平一贯地低于0.5％面积GC。我们也已经证明了在-30℃、在-20℃或甚至在0℃进行该反应的可能性，不过在0℃时杂质含量稍微更高(在0℃时的84.8％面积GC(溶剂除外)的3-(甲硫基)噻吩对在-30℃时的93％(溶剂除外))。在蒸馏之后，获得以未优化的-76％总收率(＞99％面积GC)的高纯化合物，总收率可以通过使在蒸馏步骤期间损失最小化来改进。

根据本发明的工艺可以通过以下示例示意图来阐明：

实施例

以下实施例说明本发明的原理。应理解，本发明不限于本文例示的无论是在实施例中还是在本专利申请的其余部分中的任何一个具体的实施方式。

实施例1.

在本发明的实施例中，遵循以下工艺，给出所示出的结果：

1.将庚烷(214.5ml)和2.5M丁基锂(127ml)装载到烧瓶中。

2.将反应(即，烧瓶的内含物)冷却至-30℃。

3.将THF(11.3g)加入烧瓶中。

4.制备THF(11.3g)和3-溴噻吩(42.9g)的混合物。

5.在-25℃和-30℃之间在30min内将THF/3-溴噻吩混合物加入到烧瓶中的反应混合物中。