[发明专利]二乙烯三胺五醋酸衍生物的制造方法及二乙烯三胺五醋酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及用于制造二乙烯三胺五醋酸衍生物的方法、及二乙烯三胺五醋酸衍生物。

背景技术

MRI(磁共振图像诊断法)由于能够利用磁和电波来拍摄人体的所有部分的截面像，所以是受到瞩目的诊断技术。MRI中，为了得到更鲜明且详细的图像，有时使用Magnevist(注册商标，常用名：钆喷酸葡胺)等MRI造影剂。

Magnevist具有下述化学结构，将虽然提高图像的对比度但另一方面毒性高的钆离子用DTPA(Diethylene Triamine Pentaacetic Acid：二乙基三胺五醋酸)螯合而无毒化。

[化学式1]

Magnevist在给药后，快速扩散到体内，然后与尿一起排出到体外。这种性质从安全方面出发是期望的，但为了诊断还要求更长的血中滞留性和对特定脏器的特异性。

为了解决所述问题，考虑通过DTPA的羧基来导入用于提高血中滞留性、脏器特异性的取代基(非专利文献1)。但是，由于对钆离子具有螯合能力的羧基的数目减少，所以毒性高的钆离子流出到体内的可能性增高。

因此，开发了在与对钆离子的螯合无关的位置即羧基与氨基之间存在的亚甲基上导入提高血中滞留性等的取代基的技术(专利文献1～4，非专利文献1～4)。

但是，通过这些现有技术，无法有效地制造目标化合物。

详细而言，通过专利文献3、非专利文献1及非专利文献3～4等中记载的技术，例如如下述路线那样，将具有提高血中滞留性等的取代基或其前体的低分子化合物与其它的胺化合物或羧酸化合物缩合，合成DTPA衍生物。

[化学式2]

但是，所述合成方法需要很多工序，并且产生大量卤化物离子盐等废弃物等，对成本、环境问题欠考虑。

另外，专利文献4中记载的实施例中，以导入有反应性取代基的DTPA衍生物作为起始原料化合物，未公开其制造方法，但认为很可能通过与上述同样的方法来合成。

此外，在专利文献1～2及非专利文献2等技术中，在碱的存在下向DTPA的酯上导入目标取代基。

但是，通过所述方法，由于很难仅在目标位置导入取代基，此外，引起导入多个取代基这样的副反应，所以存在目标化合物的收率低这样的问题。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平9-31037号公报

专利文献2：日本特开平9-31078号公报

专利文献3：日本特表平10-513445号公报

专利文献4：日本特表2001-504120号公报

非专利文献

非专利文献1：Pier Lucio Anelli等，ジヤ一ナル·オブ·メデイシナル·ケミストリ一(Journal of Medicinal Chemistry)，第47卷，第3629～3641页(2004年)

非专利文献2：John F.W.Keana等，ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(Journal of Organic Chemistry)，第55卷，第9号，第2868～2871页(1990年)

非专利文献3：Matthew A.Williams等，ジヤ一ナル·オブ·オ一ガニツク·ケミストリ一(Journal of Organic Chemistry)，第58卷，第5号，第1151～1158页(1993年)

非专利文献4：Sophie Laurent等，ヘルヴエテイカ·キミカ·アクタ(Helvetica Chimica Acta)，第47卷，第1077～1089页(2004年)

发明内容

发明所要解决的问题

如上所述，以往，用于作为MRI造影剂使用的钆络合物、即导入有用于提高其血中滞留性、脏器特异性的取代基的DTPA衍生物进行了各种研究。

但是，为了其制造，需要多阶段反应，整体收率非常低，此外，副产物大量生成等，没有适于工业性大量生产的技术。

因此，本发明的目的在于，提供用于简便且有效地制造用于合成导入有提高血中滞留性、脏器特异性的取代基的钆络合物的中间体化合物的方法、和通过该方法制造的合成中间体。

用于解决问题的方案