[发明专利]漂浮微颗粒剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种漂浮微颗粒剂及其制备工艺。

背景技术

所有的用药途径中，口服是最佳途径，因此也是治疗领域中最常用的途径。

在这方面，消化系统的生理学已经被广泛研究，目的是优化调节药物药代动力学的吸收和排出现象。

因此，已根据不同的参数(食物传输、pH值、表面积、受体或特定传输物质的存在)对消化系统进行了模仿和研究。根据其内在的理化特性，药物中的活性成分在消化道中被极其精确地吸收。

以这种方式，根据预期效果的不同，存在不同的口服形式：缓释形式、延迟释放形式、生物黏附形式，这使得活性成分释放的持续时间和位置得到控制。

仍有一个参数难以控制：胃排空率；胃排空率有很大的可变性，其对理想治疗效果的良好重现性是不利的。该问题对被消化道高度吸收的药物物质是非常重要的，且导致生物利用度的减少。

为了克服上述问题，已经针对提高药物在胃部停留时间提出医疗解决方案，开发了不同的漂浮形式。

国际申请WO 01/10417描述了漂浮在胃里的片剂形式的药物组合物，其由包含与一种或更多种赋形剂相结合的活性成分的活性相和包含气体生成系统(CO₂)和亲水聚合物或者多孔无机化合物的非活性相组成。优选地，作为亲密混合物，上述气体生成系统包含碱金属碳酸盐或碱土或碱金属碳酸氢盐，与从单-与聚羧酸中选出的酸相结合。该亲密混合物形成泡腾对。

国际申请WO 01/80822涉及泡腾颗粒剂及其制备工艺。该颗粒剂由泡腾对及其可挤出的热熔胶黏剂组成。泡腾对是酸剂和碱剂的组合，在水存在的条件下引起气体的生成。因此，WO 01/80822中描述的配方包含酸剂/碱剂的组合。

国际申请WO 02/085336涉及口服分散片，该口服分散片至少包含一种活性成分、一种赋形剂添加物、由酸剂、碱剂和可挤出的热熔胶黏剂组成的泡腾颗粒剂。该片剂在口腔中与唾液接触60秒内就可以分解。

Goole的工作(International Journal of Pharmaceutics(国际药学杂志)，334，2007，35-41)描述了具有延长释药性的包衣或涂层形式的漂浮小片剂。这些小片剂至少系统地包含一种活性剂、一种粘合剂和一种泡腾剂(酒石酸、碳酸氢钠和碳酸钙)。

Sheth和Tossounian(US 4 424 235)描述了具有延长释药性的漂浮胶囊，其基于液体存在下纤维素衍生物的膨胀性。

以这种方式，当前如上列举的绝大部分片剂组成物都涉及包含用于泡腾的酸/碱混合物。

然而，在漂浮式药剂的发展中，片剂形式不是最佳选择，因为片剂是大块形式，因此在胃排空过程中其药效可能是“全有或者全无”的现象，这进一步增大了可变性。

胃排空率取决于胃中存在的固体物质的性质、数量、大小及消化率。液体以及小于3-5毫米的固体颗粒很容易通过幽门并在消化阶段迅速排空。因此，对于在消化道被高度吸收的活性成分来说，这种类型的颗粒存在先天不利的因素。对于片剂形式的较大颗粒，将被阻隔在幽门屏障内，且只在消化阶段被排空。最后，根据一天中的时间段不同(空腹或餐后)，这些单片形式的药物在胃肠道中停留的时间也有变化，可能会在几十分钟到几小时不等。

由于其固有的形式和重量，也发现了片剂在获得药物形式的良好浮力方面存在问题。在这种情况下，就有必要使用大量的泡腾剂以获得相应的浮力。

上述的系统必须使用具有引起泡腾能力的酸剂/碱剂对，其进一步增加了片剂的重量和体积，因此最终影响预期的漂浮效果。以这种方式，上述Goole的工作涉及开发直径为3毫米，使用酸/碱对进行泡腾的小片剂。

同一药物形式中酸剂和碱剂的接近在稳定性方面是存在问题的，尤其是在相对湿度较高的条件下。这就要求使用合适的包装材料(铝或聚偏二氯乙烯(PVDC)，或含脱水剂的药瓶)。

发明内容

本发明的目的在于针对上述缺点提供解决方法。

因此，本发明的一个目的是提供一种口服形式，该形式使得具有窄吸收窗或在消化道中高吸收水平的活性成分的生物利用度得到改善，治疗效果得以再现。

本发明的另一个目的是提供一种具有延长释药性的漂浮多颗粒形式，其有利于降低可变性，因此对再现性也是有利的，且其避免了大块形式(如胶囊或片剂)中观察到的缺点。

本发明的另一个目的是提供一种漂浮多颗粒形式，其保护胃壁且降低局部不耐受的风险。