[发明专利]用于治疗缺血组织的SDF-1递送

说明书

相关申请

本申请要求享有2009年8月28日提交的美国临时申请号61/237,775和2010年5月13日提交的美国临时申请号61/334,216的优先权，在此将其主题的全部内容引入作为参考。

发明领域

本申请涉及用于治疗心肌病的SDF-1递送方法和组合物，并涉及SDF-1递送方法和组合物对于治疗缺血性心肌病的应用。

发明背景

缺血是这样的病症：其中血流在身体的局部完全被阻塞或显著减少，导致缺氧、底物供应减少和代谢物积累。虽然缺血的程度取决于血管阻塞的急性程度(acuteness)、其持续时间、组织对其的敏感度和侧副管的发育程度，但功能异常通常发生于缺血的器官或组织中，并且长期缺血导致受影响的组织萎缩、变性、凋亡和坏死。

在缺血性心肌病——其为影响冠状动脉并引起心肌缺血的疾病——中，缺血性心肌细胞损伤的程度随冠状动脉阻塞时间的增加从可逆的细胞损进展至不可逆的细胞损害。

发明概述

本申请涉及治疗对象心肌病的方法。心肌病可包括，例如，与如下相关的心肌病：肺栓塞、静脉血栓形成、心肌梗塞、短暂性缺血发作、外周血管疾病、动脉粥样硬化和/或其他心肌损伤或血管疾病。该方法包括向对象心肌组织弱化的(weakened)、缺血性的和/或梗塞周边的区域直接给予或在其中局部表达有效引起下列参数中至少一个功能性改善的SDF-1量：左心室容积、左心室面积、左心室维度(dimension)、心脏功能、6分钟步行测试(6MWT)或纽约心脏协会(NYHA)功能分级。

在本申请的一方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效引起如下中至少一个的功能性改善：左心室收缩末期容积、左心室射血分数、室壁运动评分指数、左心室舒张末期长度、左心室收缩末期长度、左心室舒张末期面积、左心室收缩末期面积、左心室舒张末期容积、6分钟步行测试(6MWT)或纽约心脏协会(NYHA)功能分级。在本申请的另一方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室收缩末期容积。在本申请的又一方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室射血分数。

在本申请的一些方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室收缩末期容积至少约10％。在本申请的其他方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室收缩末期容积至少约15％。在本申请再进一步的方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室收缩末期容积至少约10％，改善左心室射血分数至少约10％，改善室壁运动评分指数至少约5％，改善6分钟步行距离至少约30米，和改善NYHA分级至少1级。在本申请的又一方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效改善左心室射血分数至少约10％。

在本申请的另一方面中，给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的SDF-1量有效明显改善弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的血管生成至少约20％——基于血管密度或通过心肌灌注成像(例如，SPECT或PET)测量，并且总静止分数、总应激分数和/或总差异分数改善至少约10％。可通过如下给予SDF-1：将包含SDF-1表达质粒的溶液注入弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域，并且由弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域表达SDF-1。SDF-1可以有效改善左心室收缩末期容积的量由弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域表达。

在本申请的一方面中，SDF-1质粒可以溶液的多次注射被给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域，每次注射包含约0.33mg/ml至约5mg/ml的SDF-1质粒溶液。在一个实例中，SDF-1质粒可以至少约10次注射被给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域。给予弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域的每次注射可具有至少约0.2ml的体积。SDF-1可在弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域中表达约3天以上。

在示例性应用中，包含SDF-1表达质粒的溶液每次注射的注射体积可以是至少约0.2ml，每次注射的SDF-1质粒浓度可以是约0.33mg/ml至约5mg/ml。在本申请的另一方面中，至少一个心脏功能参数可通过如下得到改善：将SDF-1质粒注入心脏弱化的、缺血性的和/或梗塞周边的区域，每个位点的注射体积为至少约0.2ml，至少约10个注射位点，并且每次注射的SDF-1质粒浓度为约0.33mg/ml至约5mg/ml。