[发明专利]制备氨基羟基二膦酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备包含氨基部分的羟基二膦酸的方法。特别地，该方法涉及液态P₄O₆与氨基羧酸以及选定的磺酸的反应，由此，特别通过将液态P₄O₆加入至氨基羧酸的磺酸溶液中或者将液态P₄O₆加入至磺酸中并接下来加入氨基羧酸来完成。该氨基羧酸可以选自三种显示出精确限定的结构特征的不同化合物的组。通过在40℃至180℃的温度范围内加热反应混合物10分钟至30小时进行该反应，随后以恰当的方式回收形成的反应产物。

技术背景

与氨基羟基二膦酸的制备大体相关的现有技术是非常多的，其经历了几十年的研发工作。氨基羟基二膦酸可以用于很多确定的应用中，包括螯合剂、螯合掩蔽剂、水处理、清洁剂、腐蚀、以及制药应用，制药应用包括骨质疏松症和其它的骨治疗情况。

常规的二磷酸化产物的制备是基于使用亚磷酸和卤化磷的组合。大量的文献描述了这一技术，并简要概述了这些技术中的主要实施例。US 5908959涉及用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法，其中，相应的氨基羧酸与亚磷酸和三氯化磷的混合物在聚亚烷基二醇的溶液中反应。US 5648491也涉及用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法。具体地，氨基烷基羧酸在甲磺酸中连续地与亚磷酸和三氯化磷混合，由此连续地向该溢出混合物加入水性碱，所述溢出混合物包含中间产物，并且接下来水解该溢出混合物并回收形成的二膦酸。US 2001/0041690披露了用于制备二膦酸盐的方法，该方法产率高且残留的元素磷副产物少。该方法实际上需要使用熔融的亚磷酸、氨基羧酸、三卤化磷和碱。三卤化磷相对于氨基羧酸的用量为约2当量。该亚磷酸和碱作为溶剂以产生均一的反应混合物或者溶液。US 4407761描述了用于制备氨基羟基亚烷基二膦酸的方法，其通过使氨基羧酸与由亚磷酸和三氯化磷/氯氧化磷的混合物构成的磷酸化反应物反应，接下来利用浓盐酸水解该反应混合物并回收形成的二膦酸。

US 5019651涉及用于制备氨基羟基亚丁基二膦酸的方法，其中氨基羧酸与亚磷酸和三氯化磷的混合物在甲磺酸的存在下进行反应，接下来使如此获得的反应混合物与水解混合物(其可以是磷酸盐缓冲溶液)相接触，维持pH值在4-10并回收最终产物。

US 6,573,401公开了用于制备氨基1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸及其三水合单钠盐的方法，其所使用的磷酸化混合物的亚磷酸/甲磺酸酐的摩尔比为2∶5至5∶2，优选为1∶1。氨基丁酸和亚磷酸的摩尔比为2∶1至5∶1，优选为3∶1。在转化为膦酸之前可以过滤该三水合单钠盐。据说这一技术允许该合成均一地进行，而无需固化该反应混合物。此外，该反应并不需要使用有害的氯化磷初始产物。

DD 235068涉及用于制备氨基羟基二膦酸的方法，起始的氨基羧酸、磷酸和P₄O₆的摩尔比为：羧酸∶H₃PO₄∶P₄O₆为3∶10∶1至1∶0.1∶1，优选为2∶2∶1。DD 222030也涉及用于制备氨基羟基二膦酸的方法，该方法以相应的氨基羧酸和存在于惰性溶剂(例如二氧杂环乙烷)中的P₄O₆作为起始。

对于不同的现有技术，无论其单独地使用或者结合在一起，其均未提供一种克服了已有的氨基羟基二膦酸制备的不足和缺点的可行的解决方案。该制备要求基本上围绕着选择性和/或产率和/或纯度和/或效率以及环境限制和对制造装置的需求，其能够允许容易地回收所有的反应组分，特别是未反应的原料。特别地，现有技术中的反应体系绝大多数均在广泛接受的卤化磷的存在下实施，尽管已知其造成了显著地困难。大量的现有技术形成了橙黄色的副产物，其与LOOPS(磷的低价氧化物)有关，这一副产物存在着安全隐患和操作危险。

发明内容