[发明专利]难溶性物质的水溶性改善方法

说明书

技术领域

本发明涉及改善在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等中使用的难溶性物质的水溶性的方法。

背景技术

在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等领域中，多数情况下有用物质在水中显示出难溶性，这限制了有用物质的利用。通常，作为增大难溶性药物的溶解度、或加快溶解速度的方法，采用机械地进行微粒化的方法、用环糊精等包合的方法、用表面活性剂或增溶剂提高溶解性的方法等。

对于药品的给药，存在如下多种给药方法：口服给药、静脉给药、肌肉给药、皮下给药、经皮给药、经鼻给药、经肺给药等。例如，在口服给药的情况下，为了使口服给药的药物有效地作用于生物体，首先，药物必须崩解、溶出而被吸收。此时使用的药物在水中溶解性极低的情况下，药物的血药浓度降低，并非全部量的药物被吸收，而是一部分药物以未溶解的状态直接排泄到体外等，有时无法获得期待的药效。另外，在经皮给药的情况下，仅在软膏剂、巴布剂等的贴附基剂中配合难溶性的粉末，不能使其充分地经皮吸收，需要在溶解难溶性药物的状态下配合到基剂中，但多数情况下必须配合到高浓度的醇类中，因而在对皮肤的安全性的方面并不优选。另外，关于静脉给药，如果溶解性低，则难以制成静脉给药制剂。在上述任意一种给药方法中，药物的溶解性与有效血药浓度到达时间的推迟、以及生物利用率的降低有关，因此较大影响到该药物的效果。

另外，化妆品中使用的美白成分的情况下，其效果通过浸透至皮肤内部而显现，因此，重要的是提高美白成分的经皮吸收性，需要提高难溶性物质的溶解性，从而使经皮吸收性提高。

另外，在农药的情况下，对于水中难溶性的农药而言，有时溶出慢而无法实现充分的药物的效果。因此，在以水中难溶性的成分作为有效成分的农药粒剂的情况下，促进有效成分的溶出很重要。杀虫剂成分多为水中难溶性的药物，在制造液剂等制剂时，除了与杀虫剂成分的相溶性的方面之外，还从气味和刺激等使用性的方面、毒性低的方面、燃点高而安全性高的方面等出发，多采用煤油系溶剂，但杀虫剂成分的溶解性基本上均较低。另一方面，丙酮、甲苯、二甲苯、氯仿等溶剂的溶解性高，但燃点低，毒性高，而且气味强等，通常并不实用。

这样，在药品、动物用药品、准药品、化妆品、食品、农药等领域中，提高难溶性药物的溶解性极为重要。

因此，提出了如下多种方法：通过进行微粒化来增大难溶性药物的表面积的方法、用环糊精等包合难溶性药物的方法、使难溶性药物非晶质化的方法、进行pH调节的方法、用增溶剂或有机溶剂提高难溶性药物的溶解性的方法等。而且，目前，纳米级微细化技术备受瞩目。其为胶束化技术、或者使用表面活性剂的技术，表面活性剂是最频繁使用的技术。

例如，公开了如下方法：将难溶性药物与糖或糖醇混合，进行高速搅拌粉碎或冲击粉碎形成超微粒子，由此，通过药物粒子的表面积的增大以及糖类的水溶性、分散性，提高药物的溶出速度的方法(参照专利文献1)；使难溶性药物与羟丙甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等高分子载体溶解或混悬于水和醇等有机溶剂的混合液中，通过脉冲瞬间干燥使其破碎干燥，形成难溶性药物与高分子载体的球形微细粒子，由此，使药物粒子的表面积增大，从而提高药物的溶出速度的方法(参照专利文献2)；通过使难溶性药物包合在环糊精或其衍生物等中来提高溶解性的方法(参照专利文献3)；通过与结晶纤维素一起粉碎而非晶质化，由此提高药物的溶解性的方法(参照专利文献4)；使难溶性的酸性药物或其盐熔化后与碱性含镁化合物混合，由此，酸性药物或其盐非晶质化，提高药物的溶解性的方法(参照专利文献5)；使用2-乙基-2-丁基-1，3-丙烷二醇的脂肪酸酯作为难溶性药物的增溶剂的方法(参照专利文献6)；将甘草酸类与难溶性药物一起溶解于有机溶剂等中后，蒸馏除去溶剂，由此，提高药物的溶解度以及溶解速度的方法(参照专利文献7)；使具有胶束形成化能的难溶性药物在水中溶解而形成胶束后，通过固定胶束结构的化合物，改善将由难溶性药物形成的胶束结构固定的药品制剂的溶解性的方法(参照专利文献8)；将水难溶性药物以及1种或2种以上的非离子性表面活性剂溶解于溶剂中，向其中混和无机载体，使上述水难溶性药物以及非离子性表面活性剂二者吸附到该载体上，除去溶剂的方法(参照专利文献9)。