[发明专利]肠道感染疗法

说明书

发明领域

用于肠道感染的非抗生素疗法。

发明背景

胃肠(“GI”)道经常受多种病原体感染。一些病原体暂时感染肠道菌群和粘膜，并通过内源细菌或其它免疫机制(例如，定殖抗性)去除。这类感染包括各种沙门氏菌属菌株、志贺氏菌属菌株、弯曲杆菌属菌株和各种其它肠道病毒。然而，还有其它肠道感染能够慢性感染胃肠道并导致温和至毁灭性的症状和结果。这些病原体的一些实例是艰难梭菌(Clostridium difficile)、产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)、蜡样芽孢杆菌(Bacillus cereus)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、破伤风梭菌(Clostridum tetani)、韦氏梭菌(Clostridium welchii)、索氏梭菌(Clostridium sordelli)以及各种大肠杆菌菌株。然而，其它肠道病原体会导致急性感染，这可能是极其强烈的。这些病原体中有霍乱弧菌(vibro cholera)、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)和伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)。

例如，胃肠道的梭菌属感染可能会导致一组临床‘表型’表现。例如，肉毒梭菌可能导致数种临床表现，包括由于摄取受污染的食物、通过伤口感染所导致的致命性肉毒梭菌中毒以及通过不成熟婴儿菌群的定殖所导致的典型婴儿肉毒梭菌中毒，婴儿肉毒梭菌中毒为肉毒梭菌(Cbotulinum)感染出生后3周至11个月的婴儿，随后产生毒素并进入血液产生破坏性后果[S Arnon，J Infectious Diseases 1986；154：201]。相似形式的婴儿猝死综合征(SIDS)可能由肉毒梭菌或与其进入婴儿的胃肠道并在睡眠期间促使心肺骤停密切相关的病原体介导[S Arnon et al，Lancet 1978；June 17：1273-76；Peterson et Rev.Infect.Dis 1：6301979]。

这类肠道病原体及其感染的另一实例是破伤风梭菌，其通常与典型的神经元破伤风相关。然而越来越多的证据表明，进入幼童的胃肠道的某些破伤风梭菌菌株，例如在使用抗生素之后，可以长期而精细分布神经毒素，而神经毒素能够通过迷走神经或通过循环到达中枢神经系统退化并导致被称为“自闭症谱系”的临床病症[E.Bolte Medical Hypotheses SI.133-144；1998]。自闭症谱系包括孤独症、艾斯伯格症(Asberger)和雷特氏(Rhett)综合症以及ADD和ADHD。

产气荚膜梭菌是这些肠道病原体的另一实例。它可能引起急性且有时极其强烈的腹泻即流行性胃肠感染样病症。的确，很多患有慢性“腹泻型肠易激综合征”[D-IBS]的患者实际上可能由产气荚膜梭菌菌株慢性感染导致。

目前，临床上最主要的胃肠感染可能是艰难梭菌感染(CDI)。CDI由革兰氏阳性、具有终端芽孢的产孢厌氧芽孢杆菌引起。CDI已在北美洲引发流行病，其发生率、疾病严重程度和治疗难度均在快速提高。其是最常见的医院获得性感染，并且在美国可能折磨三百万名患者[McFarland et al.，New Eng.J.Med.，320：204-10，1989；Johnson et al.，Lancet，336：97-100，1990]。

长期使用质子泵抑制剂并用抗生素尤其是氯洁霉素和氟喹诺酮治疗各种病症，似乎使得患者更易受艰难梭菌感染的侵袭。

CDI能导致无临床症状的定殖、轻度失控的运动或可以发展成极其强烈的重度腹泻、假膜性结肠炎、中毒性巨结肠、穿孔、败血病和死亡。最近流行的艰难梭菌NAP 1/027菌株已导致在北美和欧洲的发病率和死亡率显著增加。该菌株已经引起临床重度疾病，伴随毒素A和毒素B的产生以及第三种毒素——二元毒素的产生显著增加，并且该菌株对抗生素具有更强的抗性。CDI的其它主要的菌株包括017和014流行株。CDI流行病已达到新的水平，在美国医院任何任何一天存在的大约7178名患者中约有300人预计由于这种感染而死亡[W Jarvis，et al.Am J Infection Control 2008；37：263-270]。因此，对于与动物(包括人)的肠道病原体相关的CDI和其它疾病而言，迫切需要开发出能挽救生命且预防性的疗法，优选不依赖于CDI和许多其它疾病最常见根源的抗生素。

发明概述

本发明涉及用于治疗动物(包括人)中肠道病原体感染的组合物和方法，所述动物患有这类感染或表现出与这类感染相符的疾病或病症。