[发明专利]可注射和可模塑的骨诱导性陶瓷材料

说明书

技术领域

本发明涉及生物活性陶瓷材料，特别是这样的磷酸钙，基于尤其是它们的表面微结构并且特别是它们的表面微孔性，其优选显示骨诱导性能。这种特殊种类的磷酸钙在下文中称作表面微结构的、且特别是表面微孔性的磷酸钙。本发明优选涉及骨诱导性陶瓷材料，优选可注射和/或可模塑的骨诱导性陶瓷材料。

背景技术

优选骨诱导性的陶瓷材料的开发，是那些药物处理治疗骨质缺陷领域中的一项重要进步。这有助于使对于从患者自身的骨骼获取自体骨骼的需要最小化，因为可获取的自体骨骼是稀少的。骨诱导性材料能够诱导新骨组织的发育。通常，这样的骨诱导被定义为诱导间充组织以改变其细胞结构成为成骨性的机理。

对于由多孔磷酸钙所表现的骨诱导性的背景参考为Yamasaki et al.in Biomaterials 13：308-312(1992)。这些材料能够以表现表面微孔性的多孔磷酸钙为特征。自此，与由Yamasaki所公开的材料相比作为主要的进步，显示出改进的骨诱导性能的多孔磷酸钙材料已成为可用的。本发明的表面微结构的、和特定的表面微孔性的磷酸钙显示出更宽范围的微孔和粒度、以及高的总孔隙率。

对于骨诱导性、表面微孔性的磷酸钙的一个代表性参考是US 6,511,510。另一个涉及更进一步改进的骨诱导性的表面微孔性磷酸钙的代表性参考是WO 2007/94672。

另一个治疗骨质缺陷的改进在于具有有助于骨形成的活性的材料以糊状材料如糊类、凝胶类、油灰类(putties)等的加入。该方面的背景参考例如WO 2007/068489。在此采用糊材料与微粒固体多孔材料一起形成可用于替换或增加骨的基质。微粒固体多孔材料可以是磷酸钙。结果是用于骨生长的大孔支架，优选与活性成份如细胞、生长因子或骨诱导剂一起提供。另一个对于用于填充骨的可注射制剂的背景参考是WO 2003/028779。在此，包含钙盐颗粒的骨填充剂与一种有机粘合剂，和细胞如干细胞、生骨细胞、和骨原细胞一起提供。这些参考都不涉及自身是骨诱导性的多孔磷酸钙的应用，并且所描述的磷酸钙材料不是前面所提到的表面微结构的，尤其是表面微孔性类型。而且，如果在这些参考中所描述的体系，用于前面提到的骨诱导性表面微孔性磷酸钙类型，则WO 2007/068489的糊材料、相应的WO 2003/028779的粘合剂将覆盖磷酸钙的表面。显然，如果材料的表面结构对于其预期的功能是关键的，则对于选择覆盖表面的技术是违反常理的。本发明潜在的问题是材料的开发，尤其是具有改进的骨诱导性作用并具有可模塑和/或可注射优点的包含磷酸钙的材料。

发明内容

在一个方面，本发明涉及包含优选骨诱导性、具有表面微结构、并且特别是表面微孔性的多孔磷酸钙，和载体的生物材料，所述载体为在生理环境下崩解的无水聚合物或聚合物的无水掺和物。

在另一个方面，本发明涉及优选骨诱导性的生物材料，包含具有表面微孔性的多孔磷酸钙和载体，其中载体在体内在用于骨生长开始的预定时期内，尤其是6周内崩解。

在另外的方面，本发明涉及优选骨诱导性的生物材料，包含具有表面微孔性的多孔磷酸钙和载体，其中载体优选在37℃下在生理盐水中具有一周的溶解时间。

在又一个方面，本发明涉及优选骨诱导性的生物材料，包含具有表面微孔性的多孔磷酸钙和无水载体，其中载体具有尺寸稳定期(尺寸稳定寿命，Dimensional Stability Life)，其是聚合物在人体温度环境中基本上没有溶解或分解期间的至多一周的时期。

本发明在另外的方面涉及如以上提到的无水载体的应用，以帮助递送并包含优选骨诱导性的表面多孔的生物材料同时保持其骨诱导性。

具体实施方式

优选骨诱导性的表面微结构的(微孔性)生物活性材料

以前的研究已显示特定材料能够诱导在异位、非骨性部位如肌肉中的骨形成。材料的表面微结构已显示出在这种骨诱导(骨诱发(osteoinduction))过程中起到重要作用。对于材料诱导骨形成的当前的假说，为在移植和附着干细胞或祖细胞以及它们随后的增生和成骨性分化后，蛋白和生长因子的吸附起到重要作用[H.Yuan et al，Biomaterials 20：1799-1806(1999)；P.Habibovic et al，Biomaterials 26：3565-3575(2005)]。

材料如磷酸钙的骨诱导性被定义为材料在移植之前不加入骨原细胞或骨生长因子的情况下在非骨性部位诱导异位骨形成的性质。通常，这样的骨诱导被定义为诱导间充组织以改变其细胞功能成为生骨性的机理。