[发明专利]人体内产生对HIV的广泛T细胞应答

说明书

本发明涉及用作药物或者疫苗的重组的改良安卡拉痘苗病毒(MVA)及其在治疗和/或预防HIV感染和AIDS中的用途，所述病毒的病毒基因组中包含用于表达HIV蛋白或者其部分或衍生物的一个或者多个表达盒，所述HIV蛋白选自Gag、Pol、Tat、Vif、Vpu、Vpr、Rev和Nef。

背景技术

人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体。与所有的逆转录病毒一样，该病毒的基因组编码Gag、Pol和Env蛋白。此外，该病毒的基因组还编码调节蛋白(即Tat和Rev)以及辅助蛋白(即Vpr、Vpx、Vpu、Vif和Nef)。

尽管公共卫生组织努力控制AIDS传染病的传播，但新发感染的数量仍在增加。世界卫生组织估计2003年底全球有3780万感染者。如果综合预防机制没有进一步改善，预计这十年全球出现的新HIV感染的数量达到4500万(2004年UNAIDS和WHO在The Global AIDS Epidemic上的报告)。

HIV感染是一种慢性感染性疾病，其可以部分地得到控制，但是不能治愈。目前存在预防并发症和延缓发展成为AIDS进程的有效方法。目前，并非所有感染HIV的人都发展成为AIDS，但是一般认为大部分人将会如此。

被称为高效抗逆转录病毒治疗剂(HAART)的几种抗逆转录病毒试剂的组合物已经非常有效地降低了病毒载量，从而能够提高T细胞数量。这还不能治愈HIV，而且进行HAART的人虽然HIV水平受到抑制，但是仍然能够将病毒传染给其他人。但是，有确切的证据表明如果HIV的水平持续受到抑制并且CD4的数量保持大于200，那么生命的质量和寿命可以得到显著提高和延长。考虑到该流行病的稳步传播，已经研发出多种不同的HIV疫苗递送方案，例如新型载体或者佐剂系统，并且在不同的临床前条件以及临床试验中对其进行了评估。已进入III期临床试验的第一个疫苗候选物基于明矾中的包膜蛋白gp120(Francis等，AIDS Res.Hum.Retroviruses 1998；14(Suppl 3)(5)：S325-31)。但是，第一次临床研究的结果并不乐观。

尽管HAART疗法中使用的药物能够降低病毒滴度，但是对于抗逆转录病毒疗法，存在一些担忧。关于HAART的一个主要问题是(长期的)副作用和由此产生的患者依从度。如果患者遗漏几次剂量，就会产生抗药性。并且，抗逆转录病毒药物价格昂贵，世界上大多数感染者都无法获得HIV和AIDS的药物和治疗。

过去经过效果测试的疫苗通常基于单个HIV蛋白，例如Env。然而，即使产生了对该单个蛋白(例如Env)的免疫应答，所述免疫应答经证实并非有效。无效的一个原因是HIV的高突变率，特别是对于Env蛋白，这导致产生了其蛋白不能被疫苗诱导的免疫应答识别的病毒。

由于没有有效的预防性治疗，仍然需要向临床引入有效疫苗。

发明详述

本发明人出乎意料地发现，一种包含HIV-1蛋白Gag、Pol、Tat、Vif、Vpu、Vpr、Rev和Nef的基于MVA的HIV疫苗在人体内，特别是感染HIV的无免疫应答人体内能够诱导对这些HIV蛋白中多达6种蛋白的T细胞应答。该发现之前无法预期，因为已知此种MVA向免疫系统提供免疫显性表位，可以说这使得T细胞应答所需表位被这些免疫显性表位所覆盖。此外，临床试验中发现，接受接种的HIV感染者的免疫应答在首次免疫后20周仍然高于基线。

确实，相比于本发明相，目前还没有人体内的临床试验用以研究HIV疫苗对免疫细胞的作用，而是仅获得了体外数据或者小鼠模型中的体内数据。

实际上，动物研究不及人类好，因为模型通常不能预测人类的应答比例和应答量级。小鼠和兔比人类更具免疫应答性。由于本发明是从感染HIV的人体中获得的数据，因此，对发明人获得的数据必须高度评估，而远不能根据已知的MVA免疫显性现象对其预测。参与所附实施例中描述的临床试验的HIV感染者的CD4数量少于350/μl，并且基于此较低数量，将不能预期对施用于临床试验参与者的基于MVA的疫苗所包含的8种HIV-1蛋白中的6种蛋白产生如此广泛的T细胞应答。

例如，US2006/188961和WO03/097675描述了基于MVA的HIV疫苗。但是，这些文献没有显示对如本文中描述的重组MVA中使用的HIV-1蛋白的广泛T细胞应答。