[发明专利]SPLA2可水解脂质体的医药用途

说明书

发明领域

本发明涉及脂质体药物递送系统和它们在治疗中的应用。

技术背景

用于药物递送的脂质体

脂质体是于20世纪80年代作为药物递送媒介物/系统而开发的微球体。于20世纪90年代，第一种基于脂质体的药物得以批准用于商业用途。

脂质体具有能用来携带各种化合物比如药物的三个不同腔室：内部含水腔室；疏水双层；以及内层和外层(leaflet)的极性中间相。取决于待包封化合物的化学性质，其可以在任一腔室中局域化。

脂质体被认为是有前景的药物递送系统，原因是它们通过利用实体瘤的病理生理学特征比如增生和增加的血管渗透性以及淋巴引流的缺陷被动地靶向肿瘤组织。这些特征使得便于纳米粒子的外渗，而由于增强的渗透性和保留效果(EPR)，脂质体能够得以在组织中保留更长时间。

脂质体作为药物递送媒介物的特性关键地取决于受脂质体组合物中所含脂质显著影响的它们的表面电荷、渗透性、溶解度、稳定性等。此外，待包封于脂质体中的药物还需要符合其它要求以考虑用于制备稳定的脂质体配制剂。

涉及安全性和药物效力的考虑要求脂质体配制剂保持它们的特性，也即从制备直至给药的时间都保持稳定。另外，希望的是在经治疗的受试者中运输直至它们到达其中药物特异性释放的靶标位点期间所述配制剂保持不变。

带负电脂质体的治疗用途可以诱导在用脂质体产品治疗的患者中观察到的非IgE-介导的超敏感性反应。这些不利反应被认为是经过补体激活产生过敏毒素的结果。

在某些情况下，聚二乙醇化脂质体配制剂的重复给药引起加速的血液清除(ABC-现象)，在与首次给药比较的情况下，这导致自血流的快速清除以及肝和脾中相应的增加的蓄积。ABC-现象可以导致包封化合物在具有蓄积脂质体的器官中的非意欲释放。此外，ABC-现象一般是不希望的，原因是其可以阻止脂质体在期望的位点蓄积。

已描述了脂质体的各种靶向策略，例如缀合至细胞特异性配体比如抗体。

sPLA2可水解脂质体

基于分泌性磷脂酶A2(sPLA2)在癌性组织中以及在炎症位点的升高水平，又一途径已得以提出。基本观点是，能够制备脂质体，其又可被sPLA2水解，而被sPLA2水解则导致脂质体中所包封药物的释放。此外，sPLA2水解的产品，溶血脂质和脂肪酸充当细胞膜的透化剂(permeabilizer)，导致药物的增加的细胞摄取。由于sPLA2水平在癌性组织中和在炎症位点升高，sPLA2活化脂质体可以用来将包封药物优先地递送至所述位点。

许多文献已描述sPLA2活化脂质体，但是迄今并未描述其治疗应用。

WO0158910描述sPLA2活化脂质体包含单醚溶血磷脂的前药。该文献也描述其它生物学活性化合物的包封。然而，其中并未公开描述的脂质体的治疗用途。

WO0176555提出基于脂质的药物递送系统用于治疗与细胞外sPLA2在哺乳动物皮肤组织或皮下组织中的局部增加有关的疾病或病症的用途，其用于给药由sPLA2活化的醚-溶血脂质的前药。该系统进一步包含所谓的边缘活性(edge active)化合物。该文献并未公开对哺乳动物比如人类的局部应用。因此，其中并未公开描述的脂质体的治疗用途。

WO0176556表明基于脂质的药物递送系统用于治疗或预防选自利什曼病、锥虫病、疟疾、溶组织内阿米巴病(Entaboeba，Histolyticasis)和″东方肝吸虫华枝睾吸虫病(chlomorchis sinensis)″的寄生物感染的用途，其中所述系统含有由sPLA2活化的脂质衍生物形式的前药。脂质体可以含有额外的生物学活性化合物。该文献中并未展示所述感染的真实治疗，并且脂质体也并未给予哺乳动物比如人类。

WO06048017和WO07107161确实也描述sPLA2活化脂质体，但是并无医学治疗的任意公开。

Andresen等人，2005a(Andresen TL，2005)讨论脂质体前药和药物在癌组织中由sPLA2触发的活化和释放。尤其是，作者公开的实验数据显示MT-3乳腺异种移植小鼠模型中肿瘤生长的抑制。包封于sPLA2可降解脂质体(DSPC/DSPG/DSPE-PEG2000，并未提供单独脂质的量)中的顺铂与相当量的游离顺铂相比显示增加的肿瘤生长抑制。作者还指出在体外实验中，加载顺铂的sPLA2可降解脂质体比游离顺铂更具细胞毒性，这可能是由于水解产物即溶血脂质和脂肪酸的增添的膜扰乱效果。该效果可能用于促进顺铂跨膜扩散入细胞内的靶标位点。该效果是否能够导致sPLA2活化脂质体的不利副作用并未进行讨论。