[发明专利]含有维生素B 亚结构的粘膜粘着聚合物

说明书

粘膜粘着聚合物是在粘膜上显示出相对高的粘着能力的聚合物化合物。粘膜粘着聚合物是例如下列化合物：(交联的)聚(甲基)丙烯酸酯，(三甲基化)壳聚糖，透明质酸，藻酸盐，果胶和纤维素衍生物。聚(甲基)丙烯酸酯的交联是通过在聚合过程中加入包含至少两个乙烯基亚结构的化合物(例如二乙烯醇或季戊四醇丙烯醚)实现的。具有粘膜粘着特性的纤维素衍生物特别是羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。通过活性物质递送系统在粘膜(例如小肠粘膜)上改善的粘着(由此吸收活性物质)，活性物质能够在血液循环中相对更有效且更可持续地渗透。粘膜粘着聚合物与目前所应用的活性物质递送系统相比的这一巨大优势已在各种研究中被明确证实[例如Akiyama et al.，J.Pharm.Pharmacol.50(1998)159-166]。

通过使硫醇亚结构与此类聚合物共价结合，还可使其粘膜粘着特性进一步显著改善，因为这些硫醇基团能够与粘液中的硫醇亚结构形成二硫桥形式的共价键[Muco-adhesive polymers，use thereof and method for producing the same.EP 1126881]。含有硫醇亚结构的聚合物-称为thiomer(硫醇化聚合物)-在各种粘膜上显示出超过100倍的改善的粘着能力[例如Roldoetal.，Eur.J.Pharm.Biopharm.，57，115-121]。

然而，尽管有硫醇化作用，聚合物的粘膜粘着特性常常不足以达到希望的效果。在本申请中所呈递的发明因此是基于这样的任务：克服上文所描述的现有技术的问题以及提供具有优越特性的粘膜粘着聚合物。

根据本发明，此任务通过根据权利要求1-7的聚合物化合物，根据权利要求8至9的聚合物化合物的用途，以及根据权利要求10的组合物被解决。根据本发明，维生素B衍生物(例如巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇)以二硫桥的形式与硫醇化聚合物的游离硫醇基偶联，如图1中关于6-巯基烟酰胺所示的。通过这些亚结构与硫醇化聚合物的偶联，它们显著更快地且以相对更高的百分比与粘液糖蛋白的硫醇基团或与硫醇化聚合物本身的游离硫醇基团反应。除了巯基(异)烟酰胺和巯基吡哆醇之外，巯基烟酸也适于此目的。然而，由于其导致许多副作用(例如血管舒张或脂肪代谢的改变)，巯基烟酰胺和巯基吡哆醇-即维生素B 3衍生物和维生素B6衍生物-根据本发明是优选的。适合作为本发明的起始聚合物的特别是硫醇化的(交联)聚(甲基)丙烯酸酯，例如聚丙烯酸-半胱胺缀合物[Hombach et al.，J Pharm Sci.98(2009)555-564]或聚卡波非-半胱氨酸缀合物[Vetter et al.，J Pharm Sci.99(2010)1427-1439]；硫醇化的壳聚糖，例如壳聚糖-巯基乙酸缀合物[Bernkop-Schnürch and Hopf Sci.Pharm.，69(2001)109-118]，壳聚糖-巯基烟酸缀合物[Millotti et al.，Biomacromolecules，10(2009)3023-3027]或壳聚糖-谷胱甘肽缀合物[Kafedjiiski et al.，Pharm Res.，22(2005)1480-1488]；硫醇化的果胶，例如果胶-半胱氨酸缀合物[Majzoob et al.，J.Pharm.Pharmacol.，58(2006)1601-1610]或果胶-4-巯基氨基苯酚缀合物[Perera et al.，AAPS PharmSciTech.，11(2010)174-180]；硫醇化的藻酸盐，例如藻酸盐-半胱氨酸缀合物[Bernkop-Schnürch et al.，J.Control.Release，71(2001)277-285]；硫醇化的透明质酸例如透明质酸-半胱氨酸乙酯缀合物[Kafedjiiski et al.，Int.J.Pharm.，343，(2007)48-58]；硫醇化的聚烯丙胺，例如聚烯丙胺-巯基乙酸缀合物；硫醇化的聚赖氨酸；硫醇化的聚鸟氨酸；硫醇化的聚氨基酰胺；硫醇化的纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素-半胱氨酸缀合物[Bernkop-Schnürch，Int.J.Pha rm.，194，(2000)239-247]；硫醇化的(交联)聚乙烯基吡咯烷酮，其是通过在乙烯吡咯烷酮的聚合过程中添加携带经S-保护的硫醇基团的乙烯基化合物(例如S-乙酰-半胱氨酸-丙烯酰胺)而产生的；以及能够以类似于硫醇化的聚乙烯吡咯烷酮的方式制备的硫醇化的(交联)(甲基)丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物。此外，除了单体烯丙胺、乙烯吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸和丙烯酸乙酯之外，包含乙烯基亚结构的其它单体(例如乙烯醇，乙烯基咪唑，乙烯己内酯或(甲基)丙烯酰胺)也可与携带经S-保护的硫醇基团的乙烯基化合物以所述各种单体的任何比例聚合。适合作为携带硫醇基团的配体的还有巯基苯甲酸，N-乙酰基-半胱氨酸，同型半胱氨酸，3-硫代丙酸，4-硫代丁酸，硫代丁基脒以及硫代乙基脒[Kafedjiiski et al.，Biomaterials，27(2006)127-135]。介由氧化作用，通过在各硫醇化聚合物与各维生素B衍生物的游离硫醇基之间形成二硫桥而使巯基烟酰胺或巯基吡哆醇与这些粘膜粘着聚合物共价结合。其中根据本发明的优选实施方案，一摩尔过量的巯基烟酰胺或巯基吡哆醇相对于聚合物的游离硫醇基是有利的。通过加入过氧化脲和马来酸酐，可使此氧化过程被进一步加速，如Kamari所描述的[Karami et al.，Molecules，10(2005)1385-63]。此外，在优选的实施方案中，也可通过加入过氧化氢而加速氧化反应。通常，在较高的pH值时氧化过程进行得更快。本发明的聚合物含有10-1000μmol的巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇亚结构，优选100-1000μmol的巯基(异)烟酰胺或巯基吡哆醇亚结构/克聚合物。可通过每种所加入的维生素B衍生物的量来控制未与配体形成二硫桥的剩余硫醇基的数目。