[发明专利]一种用于获得 3，3-二苯基丙胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于获得3，3-二苯基丙胺(特别是弗斯特罗定(Fesoterodine)，及其对映异构体、溶剂化物和盐)的方法。

技术背景

已知3，3-二苯基丙胺作为毒蕈碱的受体拮抗剂，用于尿失禁和尿膀胱过度活动症的其它症状的治疗。所述化合物包括N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲苯基)-3-苯丙胺，其(R)对映异构体已知为托特罗定。

另一种具有类似结构的化合物是5-羟甲基托特罗定，其为托特罗定的主要代谢物(Nilvebrant等，Pharmacol.Toxicol，1997，81(4)，169-172)，一种有效的毒蕈碱受体拮抗剂(WO 94/11337)。

WO 99/058478公开了所述托特罗定的主要代谢物的酚基酯的治疗用途，尤其异丁酸2-((R)-3-N，N-二异丙基氨基-1-苯丙基)-4-(羟甲基)苯基酯，已知为弗斯特罗定。所述文献也公开了其盐的形成，特别地弗斯特罗定延胡索酸盐的形成。

弗斯特罗定

在文献WO 94/11337中对弗斯特罗定合成的所述合成方法包括在反应图示1中所描述的。所述方法包括在酸性介质中通过结合形成二氢香豆素中间体，发生一种低产率的转变；接着通过溴衍生物与有机镁化合物的反应引入羟甲基基团，接着还原羟基：

反应图示1

先前的方法具有许多缺点，因为它有冗长和昂贵的合成过程，此外其使用难以处理的试剂如有机镁化合物和Ni-Raney。

在专利申请WO 99/58478中描述了一种用于获得弗斯特罗定的可选择的方法，如反应图示2和3中所示。所述方法包含手性酰胺的形成，酰胺基团水解后，在其上添加苯基镁化合物以产生二苯基丙酸的手性衍生物，其通过叔酰胺的形成和之后的还原反应产生3，3-二苯丙基氨基衍生物中间体(反应图示2)。

反应图示2

通过金属化、碳化和紧着还原所获得的羧基的方法将溴衍生物转化为羟甲基。最后，通过苯甲基基团的氢化作用脱保护酚和其后的酯化反应来产生弗斯特罗定(反应图示3)。

反应图示3

这种合成再次使用大量的合成步骤并使用手性试剂，其通常成本高，使得所述方法难以用于工业化应用。

该相同的专利申请WO 99/58478也描述了一种合成方法，其使用较少的反应步骤产生弗斯特罗定。所述方法包括Heck反应和在Michael型加成中加成苯基-锂。然而，2-溴苯甲醚衍生物不是一种容易取得的原料，此外必须使用钯试剂使它更难实现工业化。此外，通用方法具有低或中等的产率(反应图示4)。

反应图示4

欧洲专利EP 1289929 B1描述了一种不同的方法，通过一种合成路径，在所述合成路径中首先在酸性介质中进行结合，形成作为消旋中间体的二氢香豆素。然后通过立体选择性分辨方法由所述中间体获得合适的对映异构体。随后后者还原为内半缩醛衍生物，其中通过还原性胺化引入二异烷基胺。尽管所述方法简短，但仍需要很多合成步骤。此外，叔丁醇铝作为还原剂使用有相当大的毒性问题并增加了所述方法的成本(反应图示5)。

反应图示5

WO 2007/138440描述了一种通过形成二氢香豆素中间体的合成路径，其通过需要在甲苯和甲苯/盐酸中回流一长段时间且产率低的反应的方式实现(反应图示6)。

反应图示6

因此必需解决属于目前技术背景的方法的相关问题，以及提供一种用于获得弗斯特罗定和3，3-二苯丙胺类似物的可选择的方法，其使用具成本效益的试剂和原料改良了合成方法，其进一步允许减少获得它们的合成路径的步骤的数量。有利地，所述方法必须可应用在工业领域并且必须提供具有高产率和质量的所需产品。

发明简述

本发明面对提供一种用于获得3，3-二苯基丙胺，特别地弗斯特罗定的可选择的方法的难题，所述方法克服所有或部分存在于现有技术中的不同的上述合成的问题。

本发明提供的解决方法是基于这样的事实，令人吃惊地，发明人观察到通过酸性基团与在通式(V)化合物(如下定义)中的酯基团的化学选择性还原反应，可能有效获得通式(I)的3，3-二苯基丙胺(如下定义)，其对映异构体、溶剂化物或盐。此外，所述通式(V)的化合物可以通过酯化反应来合适地获得。