[发明专利]制备4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸的中间体和方法

说明书

技术领域

本发明涉及与药物化合物的大规模制备相关的技术领域。

背景技术

国际专利申请PCT/SE2004/000808(WO2004/106302)涉及可用作用于治疗呼吸障碍的药物化合物的取代的吲哚，含有它们的药物和它们的制备方法。更具体地，WO2004/106302的第25页披露了作为实施例1的4-(乙酰基氨基)-3-[(4-氯-苯基)硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸(下文称为式(I)化合物)。

在WO2004/106302的第25页和26页上披露的用于制备式(I)化合物的路线在下面的方案(I)中示出。

方案(I)

在WO2004/106302中披露的式(I)化合物的合成具有一些潜在的缺点。

例如，现有技术方法涉及使用非常低的温度(-78℃)。这种低温难以大规模地实现，从而需要专门工厂设施和许多能量。

现有技术方法涉及使用次氯酸叔丁酯，这对于大规模制备方法是不理想的。

现有技术方法涉及使用二氯甲烷，对于大规模使用，因为环境影响，其为不理想的溶剂。

本发明的发明人已经确定，一个或多个现有技术反应相对快地发生。对于分批模式的较大规模制备，快速放热反应可为不利的，因为需要控制和充分除去发出的热。

国际专利申请PCT/GB2006/000060(WO2006/075139)涉及制备可用作治疗剂的取代的吲哚的新方法。更具体地，WO2006/075139披露了制备式(I)化合物的方法，其中每种方法从2-甲基-4-硝基吲哚开始。

在WO2006/075139中披露的式(I)化合物的合成具有一些缺点。

有证据表明，对于在大规模制备方法中使用，2-甲基-4-硝基吲哚不是良好的起始材料。用于合成2-甲基-4-硝基吲哚的一个已知方法提供低收率的目标产物(Tetrahedron，1990，46(17)，6085；和Tetrahedron Letters，1983，24(34)，3665-8)。合成2-甲基-4-硝基吲哚的另一个已知方法需要对于大规模合成而言不理想的条件，因为它涉及在有机溶剂的存在下使用空气气氛，这会出现控制和安全困难(Tetrahedron Letters，1999，40，5395；和Tetrahedron，2004，60，347)。实际上已经发现，2-甲基-4-硝基吲哚本身是高能量分子(在Koenen管试验中在2mm呈现阳性结果)，对于它的大规模使用是一个明显障碍。而且，部分地由于所需的大溶剂体积和需要多重结晶以除去副产物，已经发现2-甲基-4-硝基吲哚作为起始材料相对昂贵。因此，对于从2-甲基-4-硝基吲哚合成式(I)化合物的现有技术方法，“商品成本”潜在地不利地高。

式(I)化合物正在发展为活性药物化合物。因此，期望用于安全，有成本效益，有效率和环境敏感地制备式(I)化合物的适当方法。

本发明提供上述缺点中的一个或多个的解决方案。下面在本申请中描述本发明不同方面的另外的技术优点。

发明内容

在本发明的第一方面，提供式(X)化合物或其盐：

其中：

X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；

Y为氢或以及

Q为氢或氯；

以及Z为氢或-CH₂COOR¹，其中R¹选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基。

在另一方面，提供如本申请定义的式(X)化合物。

在本发明的又一方面，提供式(II)化合物或其盐：

其中：

R¹选自氢、任选取代的烃基和任选取代的杂环基；

X为＝O、＝N-OH或＝N-OC(O)Me；

Y为氢或以及

Q为氢或氯。

预料不到地，本发明的发明人发现，式(I)的药物化合物可从式(X)化合物大规模地有效率地制备，虽然式(X)化合物甚至不含最终存在于式(I)化合物中的核心苯环。

在另一方面，提供本申请定义的式(II)化合物或其盐作为药物中间体的用途。

在一个实施方案中，提供本申请定义的式(II)化合物或其盐作为中间体用于制备式(I)化合物或其盐的用途。

在另一方面，提供本申请定义的式(II)化合物。