[发明专利]增加肝脏增殖的方法

说明书

相关申请

本申请要求于2009年7月14日提交的美国临时申请号61/225,388的权益。将上述申请的全部传授内容通过引用结合在此。

政府支持

本发明全部地或部分地由来自国家糖尿病和消化及肾脏疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)的资助金K08支持。政府对本发明具有一定的权利。

背景技术

再生医学领域已经在努力改善在肝脏损伤或切除手术之后患有肝衰竭或不充足的肝脏质量的病人的存活率。在很少临床案例中当对具有这些情形的病人进行治疗时成功与失败之间的分隔线是明显的：损伤后的成功的肝脏恢复通常随之带来完全的健康恢复，然而失败的恢复导致需要肝脏移植或死亡。在肝脏再生或修复方面甚至微小增加的改进对改变从死亡到健康的完全恢复的结果都可能是充足的。

在患有急性肝衰竭的病人中，增强修复的能力可以将不可恢复的肝脏的情况转换成受影响的肝脏可以完全恢复健康的情况。在美国每年患有泰(扑热息痛)过量、急性病毒性肝炎或其他的有传染性的起因、代谢紊乱或毒性刺激的群体包括两万(20000)病人(Hoofnagle等人，1995)。遭受这些疾病痛苦的病人通常是年轻的并且具有很少其他的医学症状，从而如果受影响的肝脏可以被诱导恢复或再生，很可能产生完全恢复。

经受肝脏手术的病人群体可能经历小肝综合征。当使用完整的器官、分割的器官或肝脏供体时这发生在癌症切除术或移植之后。在许多这种情形中，该剩余的肝脏质量不足以支撑生命。此小肝综合征显示为移植体功能异常并且可能导致死亡(Tucker和Heaton，2005)。

由于难以预测切除术后的肝脏质量，患有肝癌的病人通常不是对于肝脏切除术的候选人。每年全球诊断出患有肝癌的病人多于五十万(500000)(Parkin等人，2002)，几乎他们的80％在诊断的时候被确定为不可切除的(Zhu等人，2006)。然而如果进行了切除术，这些病人很可能将发展成高胆红素血症(即，黄疸病)并且最终发展成肝衰竭。由于对于癌症病人其他的选择是非常有限的，对于更多的患有否则不可切除的肝癌的病人，用于增强或增加肝脏再生或修复的潜在治疗将会大大地增加肝脏切除术的可能性。开发将使更多的这些病人是可切除的药物疗法在肝癌的治疗中具有深远的影响。

在活供体肝脏移植过程中一个关键性的考虑因素是剩余的供体肝脏的大小连同被移植到接受者的移植体的大小。在成人向儿童的肝脏捐赠中，供体手术是一种左侧段切除术，已知该手术是一种安全的手术。相比之下，在成人向成人的活供体肝脏移植过程中，由于该剩余肝脏可能不足以支撑生命，一种完全右或左叶切除术的必要的使用对该供体造成了极大的风险(Pomposelli等人，2006)。因此通过允许使用更小尺寸的移植体来增强肝脏再生将会引起成人向成人的活供体肝脏移植的革命。

尽管肝脏移植作为一种用于肝衰竭的疗法的巨大成就以及在肝脏内环境稳定中涉及的分子途径的科学知识，一种用于增强肝脏修复和再生的药物治疗和方法仍然非常需要开发。

发明内容

本发明阐明了支持肝脏修复和再生的过程的生化反应并且在各种临床背景下对于各种各样病人群体提供了用于增强肝细胞增殖、增加肝脏再生并且预防和治疗肝脏损伤的方法。

本发明基于一种发现，即：骨形态发生蛋白(BMP)信号传导途径是肝细胞增殖的一种活性抑制剂并且使用该途径的一种拮抗剂的治疗导致了肝细胞增殖的增强以及在体内的肝脏损伤之后增强的肝脏再生。