[发明专利]用于制备并入了有效生物活性分子的微粒的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备药物填充的聚合物微粒的方法，该聚合物微粒包括气体内核以及外壳，所述粒子适合于作为治疗成分的部分，尤其适合用于药物输送。

背景技术

使用基于微粒的超声造影剂来增强医疗成像中的超声对比度。最近的研究表明微粒对从脉管系统的药物输送也具有治疗可能；微泡可以增大内皮细胞的渗透性，并且因此降低从脉管系统的药物输送的障碍。药物输送还可以通过自身装载了微泡的药物直接进行，这将允许生物配送中的巨大改变，同时可能减少诸如细胞毒性药剂的副作用。

美国6,896,659涉及使用超声将治疗药剂输送到受试者内局部区域、以便触发药剂从具有指定组的机械属性的中空微泡释放的方法。在美国6,896,659中所公开的药剂具有受控脆性，其特征在于，均匀的壁厚度与直径比(其定义了离散阈值力量强度)。美国6,896,659专门公开了用于制备微泡的单一乳剂方法，其中，使用环辛烷作为在微泡创建中形成内核的液体。在稍后步骤中通过冻干法移除该环辛烷。

从现有技术中已知经复乳剂(double emulsion)方法在聚合物球体中的药物合并。(Sonsoles Diez等，European Journal of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 63(2006)188-197)(Diez等))

根据这里所描述的复乳剂方法，通过将含药水溶液添加到有机溶剂中的聚合物溶液内以制备第一乳剂来合成聚合球体。随后，使该第一乳剂再次乳化在水相中，其后萃取出有机溶剂。

发明内容

期望合成这样一种药剂，其具有单独一个大的气态内核，可以以在超声药物输送中能够接受的压力和频率在声学上激活该气态内核，并且该药剂具有包括亲水和/或疏水(hydrophopic)药物的能力。

我们惊奇地发现当通过使用特定比率的聚合物和溶剂获得具有大的中空内核的稳定微粒时，合并的疏水和亲水药物的量都增加了。

因此，在第一方面中，本发明涉及用于制备生物活性药剂填充的聚合物微粒的下列方法，所述方法包括下列步骤：

通过混合有机溶剂(1)、生物可降解的聚酯以及对于聚合物的有机非溶剂(2)并且向该混合物添加从0到40％体积比(v/v)的水溶液来提供第一乳剂(A)，其中，生物可降解的聚酯/有机非溶剂的比率是1∶10到1∶1，并且其中，将生物活性药剂添加到有机混合物和/或水溶液；

通过将过量水溶液添加到该第一乳剂(A)来制备第二乳剂(B)；

施加用于使有机溶剂(1)挥发的条件；

施加用于去除水的条件；

施加用于去除非溶剂(2)的条件。

通过使用该方法，获得聚合微粒，其将对于亲水和/或疏水药物的高合并效率与大的优选是中空的内核相结合。经由根据Diez等的方法形成的微粒带来了具有比水的密度更高的聚合物球体，其因此可以用离心机而被分离到药水瓶的底部。这意味着不存在大的内核。然而，该大的内核对于可以用于经由超声的实际药物释放的声学属性是必要的。通过执行根据本发明的方法，获得大小在0.5-5微米范围内，特别是在1-3微米范围内的、具有单独一个气态内核并且在再分散时稳定的小的聚合微粒。

在步骤a)中，在疏水药剂的情况下将生物活性药剂添加到有机溶剂并且对于亲水药剂将生物活性药剂添加到水相中。

在另一方面中，本发明涉及通过该方法获得的粒子，它们包括在造影剂和治疗药剂中，并且涉及造影剂或者治疗成分，其中，可以通过具有在用于超声诊断成像的常用范围内的强度的超声能量激活大多数粒子。

在所附独立和从属权利要求中陈述了本发明的特定和优选方面。可以酌情并且不只是如权利要求中所明确陈述的那样将来自从属权利要求的特征与独立权利要求的特征以及其它从属权利要求的特征相结合。

附图说明

图1-7：经由根据本发明的方法获得的微粒的粒子大小分布。

具体实施方式

在本发明的上下文中使用下列定义。

将参考特定实施例并且参考某些附图对本发明进行描述，但是本发明不限于此，而仅由权利要求来限定。不应该将权利要求中的任何参考标记解释为对范围的限制。所描述的附图仅仅是示意性而不是限制性的。在附图中，为了说明性目的，可能夸大一些要素的大小并且不按比例绘制。在本说明书和权利要求中使用术语“包括”的地方，不排除其它要素或者步骤。当提及诸如“一”、“一个”、“这个”的单数名词时，使用不定冠词或者定冠词，除非特别声明，否则这包括多个该名词。