[发明专利]引导对植入物的局部生物响应的系统

说明书

技术领域

本发明广泛涉及植入物。更具体地，本发明涉及引导哺乳动物机体对长期使用的置于体内的植入物和植入系统的局部生物响应的方法。 

相关申请的交叉引用 

本申请要求于2009年6月1日提交的美国临时申请第61/182,995号的权益。 

发明背景 

长期以来，人们一直在探索延长插入体内的植入物的使用期限的方法。持续足够长的时间以表明成本、潜在并发症、和植入疼痛是值得的不仅对于植入物重要，而且许多病症有强烈的医疗原因需要将体内相同植入物维持较长的时间。例如，当所述植入物是传感器时，来自相同传感器的可靠、一致且连续的数据可改进患者护理。 

研究表明体内生化分析物或药物的的连续测量显著改善了急性或慢性疾病的管理和治疗。例如，连续监控可提供更好的糖尿病控制，降低导致视力丧失和循环缺陷的后遗症的发生率。在损伤和充血性心力衰竭患者中，乳糖和葡萄糖水平需同时连续监控以有助于检测隐藏的出血和休克状态变化。有效浓度较窄的药物或化学治疗剂的系统性施用过程的实时监控能给临床医生提供反馈，基于该反馈可调节剂量以确保实现并维持合适的浓度。 

在超过20年的时间里，进行了许多尝试来开发提供频繁或连续监控的植入传感器。例如，1986年5月6日提交的Gough等的美国专利第4,703,756号描述了用于植入体内以监控葡萄糖和氧气水平的传感器模型。当植入传感器(或任何其他外来体)时，可起始炎症和免疫响应。几分钟内，蛋白(主要为纤维蛋白原)和血小板开始附着所述植入物，然后数小时至数天内募集炎症和免疫细胞，然后所述细胞围绕所述传感器。这些起始组织响应引起所述传感器界面的蛋白结垢和所述传感器化学物质的潜在酶降解。随后的数天至数周内，随着机体尝试修复被所述植入 过程损伤的组织，造粒组织形成。最终，接下来的数周至数月内连续的胶原生产形成了围绕所述传感器的无血管胶囊并造成所述传感器丧失分析物有效性。认为所述无血管胶囊最终引起信号的大部分偏移、传感器灵敏度丧失，并需要频繁校准或甚至更换传感器。 

已尝试各种技术以克服此问题。例如，已开发置于血管内的传感器以通过使所述传感器顶端不断接触血液来避免胶囊问题。然而，直接将传感器置于所述脉管系统使该接受者面临静脉血栓形成、血栓栓塞和血栓静脉炎的风险。 

也开发了具有机体特征的传感器以解决所述外来体响应的问题。例如，Ward等的美国专利第6,212,416号和Brauker等的美国专利第7,134,999号均提供结构设计解决方案。Ward等描述了阻塞时可更新的可移动外膜。Brauker等描述了具有几何设计的传感器，所述设计旨在最小化所述传感器的感应区域的慢性炎症响应。然而，这些解决方案不能使所述设备保持完整的功能以长期使用，即数月甚至数年时间。 

已尝试通过与所述传感器同时植入治疗剂如组织响应调节剂来控制所述外来体响应，该组织响应调节剂试图掩盖体内植入物的存在并降低或消除所述外来体响应。Vachon在美国专利第6,212,416号中描述了包含辅助材料的生物传感器，该辅助材料所含涂层包括经修饰的亲水材料和/或纤维以递送治疗剂。在美国专利第6,497,729号中，Moussey等描述了含聚合物层的组织/植入物界面，所述聚合物层包括共价结合该聚合物层或被该聚合物层捕获的至少一种组织响应调节剂。 

该设备成功引导一段时间的所述外来体响应，所述时间段受与所述传感器一起递送的治疗剂含量限制。2-5年内一致控制所述外来体响应所需的药物或其他化合物的质量为数百至数千毫克级别。对于一次给药或纳入所述传感器的药物储器特征来说该数量太大。由于当所述植入物大小增加时所述外来体响应提高，所以递送被其附属的治疗剂所增大的传感器会起反作用。此外，尽管设想方法能实现一次递送大量治疗剂，但没有已知的用于控制外来体响应的药物或化合物能在体温35-37℃时保持2-5年的稳定。 

因此，希望获得改进的方法用于引导哺乳动物机体对长期使用的植入物和植入系统的局部生物响应以克服上述和其他不足。 

发明内容

本发明一方面提供引导哺乳动物机体对置于体内的植入物的局部生物响应的方法。将第一递送系统置于体外且与所述植入物相邻。所述递送系统包括有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的组织响应调节剂。所述组织响应调节剂以有效引导所述机体对所述植入物的局部生物响应的量从所述递送系统递送到体内。所述组织响应调节剂到体内的递送为非外科手术的。