[发明专利]用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的1H-喹唑啉-2,4-二酮

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的治疗剂。

发明背景

神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)是一类遗传的、神经变性的、溶酶体贮积症，其特征是进行性心智和运动衰退、发作以及早逝。视力丧失是大多数形式的特征之一。尽管神经元蜡样脂褐质沉积症在100年前已被描述，但是目前仍没有可以治愈、减缓或停止NCL症状的被广泛接受的治疗方法。

神经元蜡样脂褐质沉积症包括：婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症(INCL，Santavuori-Haltia)、晚期婴儿型(LINCL，Jansky-Bielschowsky)、芬兰晚期婴儿型(fLINCL)、葡萄牙晚期婴儿型(pLINCL)、土耳其晚期婴儿型(tLINCL)、青少年型(JNCL，Batten病，Spielmeyer-Vogt)、成年型(ANCL，Kuf′s病)和北方癫痫(NE，伴智力低下的进行性癫痫型)。

患INCL的儿童在出生时是正常的；症状通常在6-24个月龄时急性出现；初始的征兆包括：延缓发育、肌阵挛性抽搐和/或发作、头增长减速和特有的脑电图(EEG)改变。患病的婴儿2年后出现视网膜失明和癫痫发作，然后是进行性智力衰退。

LINCL的最早症状典型地出现在2至4岁，通常以癫痫开始，然后出现发育标志的退化、痴呆、共济失调以及锥体束外征和锥体束征。视力缺损典型地出现在4到6岁，并且快速发展到失明。预期寿命为6岁到超过40岁。

JNCL通常在4到10岁发病。在2到4年内导致全盲的快速发展的视力丧失通常是第一个临床征兆。具有全身强直阵挛性癫痫发作、复杂部分发作或肌阵挛性发作的癫痫典型地出现在5到18岁。预期寿命为十八、九岁到30岁。

ANCL的初始的征兆和症状通常出现在30岁左右，死亡出现在约10年后。患病个体具有进行性肌阵挛性癫痫或行为异常；并且全都有痴呆、共济失调以及晚期出现的锥体束征和锥体束外征。

北方癫痫特征为强直阵挛性或复杂部分性癫痫发作、智力低下和运动功能障碍。在2到10岁之间发病。

因此，提供新的用于治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的治疗剂是有益的。

发明内容

已发现式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮以及它们的药学上可接受的盐和其前药，

其中

R₁是被一个、两个或三个取代基取代的C₁-C₆烷基，所述取代基选自羟基、C₁-C₆烷氧基或C₅-C₆环烷氧基；或

R₁是

R₃是C₁-C₆烷基、羟基或C₁-C₆烷氧基-C₁-C₆烷基；

R₄是氢或C₁-C₆烷基；

n是1或2；

R₂是C₁-C₃烷基或C₁-C₃氟烷基；

可用于治疗、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展。

因此，本发明的第一方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它们的药学上可接受的盐或其前药用于治疗(治疗性或预防性的)、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展的用途。

本发明的另一方面涉及在需要所述治疗的个体中治疗、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或者它们的药学上可接受的盐或其前药。

本发明的另一方面涉及用于治疗、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展的药物组合物，该药物组合物包含式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它们的药学上可接受的盐或其前药。

本发明的另一方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它们的药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展的药物中的用途。

本发明的另一方面涉及用于治疗、预防神经元蜡样脂褐质沉积症或延迟其进展的式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮或它们的药学上可接受的盐或其前药。

发明详述