[发明专利]取代的四氢β-咔啉的制备工艺

说明书

相关申请的交叉参考

本申请对2009年5月27日提交的美国临时专利申请61/181,652主张优先权益，出于全部目的将该申请全文引入本文作为参考。

1.领域

本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成工艺。特别地，本文提供了用于制备(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的工艺。

2.背景

取代的四氢β-咔啉衍生物已显示具有生物学活性。参见国际公开号WO2005/089764、WO2006/113703、WO2008/127715和WO2008/127714，其各自全文引入本文作为参考。

在国际专利申请号WO2005/089764和WO2006/113703中描述了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成方法。虽然这些方法公开了取代的四氢β-咔啉衍生物的各种制备方法，仍然需要替代的或改良的制备方法，特别是对大规模的、环保的生产而言。

本申请中对任何文献的引用，不应被解释为承认此类文献是本申请的现有技术。

3.发明概述

本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成工艺。取代的四氢β-咔啉衍生物已显示在抑制VEGF的生成中具有一定治疗价值。参见国际专利申请号WO2005/089764、WO2006/113703、WO2008/127715和WO2008/127714。

本文提供了式(II)的化合物的制备工艺：

该工艺包括以下步骤：

i)将式(IV)的化合物与手性酸的混合物在第一溶剂混合物中反应：

和

ii)在第二溶剂混合物中重结晶反应产物，以提供式(II)的化合物，其中

X是卤素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

本文进一步提供了式(II)的化合物的制备工艺：

该工艺包括将约一当量式(IV)的化合物与约0.5当量的手性酸在第一溶剂混合物(包含水和溶剂，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比)中反应以提供式(II)的化合物的步骤：

其中

X是卤素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

本文进一步提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备工艺：

该工艺包括以下步骤：

i)将式(IV)的化合物与手性酸在第一溶剂混合物中反应以提供式(II)的化合物：

其中

X是卤素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基；和

ii)将式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱和包含水和溶剂的第二溶剂混合物的存在下反应以提供式(I)的化合物：

其中

X每次出现时独立地是卤素；且

R是取代或未取代的C₁至C₈烷基。

在一个实施方案中，第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水∶溶剂的比例范围是约1到约5％体积比。

在一个实施方案中，第一溶剂混合物的水∶溶剂的比例范围是约2到约5％体积比。

在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是C₁-C₈饱和醇或其混合物。

在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。

在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。

在另一个实施方案中，第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。

在一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是iPrOAc、EtOAc、MTBE、MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。

在另一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是EtOAc或MEK，或其混合物。

在另一个实施方案中，第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。

在一个实施方案中，式(I)的化合物是式(X)的化合物：

4.发明详细描述

4.1 术语