[发明专利]含有4’-去甲基川陈皮素或4’-去甲基橘皮素作为活性成分的神经突起伸长剂、记忆力改善剂和抗阿尔茨海默氏症剂以及制造该化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4'-去甲基川陈皮素或4'-去甲基橘皮素的制造方法，该制造方法包括：利用特定种类的曲霉菌(Aspergillusmold)对特定种类的柑橘的皮进行发酵而获得发酵物。本发明还涉及一种含有所述化合物作为活性成分的药物制剂(神经突起伸长剂、记忆力改善剂、或抗阿尔茨海默氏症剂)。

背景技术

作为多甲氧基黄酮类的川陈皮素(nobiletin)和橘皮素(tangeretin)是柑橘所特有的黄酮类，近年来已发现这类化合物具有多种生理活性，如预防癌症、延缓衰老和抗动脉粥样化活性。此外，已有报道川陈皮素具有阿尔茨海默氏症改善活性(参见非专利文献1)和神经突起伸长活性(参见专利文献1)。

另一方面，关于川陈皮素和橘皮素生理活性的所有研究是对于川陈皮素和橘皮素本身(未改变的化合物)进行的，但是近来的报道指出这两种化合物自小肠粘膜被吸收并被代谢成为一些去甲基化的化合物，这两种化合物中的6-甲氧基均被部分地去甲基化(参见非专利文献2)。

使用以下的合成的去甲基化化合物对川陈皮素癌症抑制活性的研究的实例表明：就通过抑制一氧化氮(NO)、诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)和环氧化酶-2(COX-2)的合成来防止癌症发生的效果(其中NO、iNOS和COX-2促进炎症及癌症发生)而言，三种去甲基化的去甲基川陈皮素(特别是，3'-去甲基川陈皮素、4'-去甲基川陈皮素、和3',4'-二去甲基川陈皮素)均具有显著高于川陈皮素本身的效果。特别是，4'-去甲基川陈皮素具有高活性(参见非专利文献3)。

作为存在于柑橘中且具有羟基的多甲氧基黄酮类，对在5或3'位具有羟基的从柑橘中获得的两种多甲氧基黄酮类(特别是，5-羟基-3,6,7,8,3',4'-六甲氧基黄酮和3'-羟基-5,6,7-三甲氧基黄酮)的生理活性研究也表明，这些化合物强烈抑制iNOS和COX-2的mRNA表达并且诱导乳癌细胞的凋亡。

以上两个研究均提示，通过用羟基取代部分甲氧基显著增强多甲氧基黄酮类的生理功能，去甲基多甲氧基黄酮类有望用作功能成分。

然而，任何目前已知天然物质中所含有的、其中部分甲氧基已被羟基取代的这种多甲氧基黄酮类的含量却非常低，因此使用这些物质作为原材料来提取并应用该成分是不现实的。

引用文献列表

专利文献

专利文献1:日本特开2002-60340号公报

非专利文献

非专利文献1：J Pharmacol Exp Ther.2008,326:739

非专利文献2：Koga N.et al.:Biol.Pharm.Bull.,2007,30:2317

非专利文献3：Li S.et al.:Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17:5177。

发明内容

发明要解决的问题

本发明的目的是解决上述问题，并且通过原材料容易获得、步骤简单、口服摄入安全性高的方法来制造具有优异生理活性的去甲基多甲氧基黄酮。

解决问题的手段

鉴于上述情况，本发明的发明人利用以高含量含有多甲氧基黄酮类的柑橘皮尝试了多种生物转化，结果发现通过利用特定种类的曲霉菌进行发酵可产生部分去甲基化的多甲氧基黄酮类。然后，本发明人阐明了这些化合物具有4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素的分子结构，它们均具有优异的癌症预防活性并且在4'位被羟基取代。

同时，本发明的发明人首次发现4'-去甲基川陈皮素和4'-去甲基橘皮素均具有神经突起伸长活性。此外，本发明人发现这两个合物与未改变的化合物(即，川陈皮素和橘皮素)相比具有显著增强的活性。此外，本发明人还发现这两个化合物具有优异的记忆改善活性。

本发明基于上述发现而完成。