[发明专利]靶向PCSK9基因的脂质配制的DSRNA

权利要求书

1.一种包含核酸脂质颗粒的组合物，所述核酸脂质颗粒包含用于抑制细胞中人PCSK9基因表达的双链核糖核酸(dsRNA)，其中：

所述核酸脂质颗粒包含脂质制剂，该脂质制剂包含45-65mol％的阳离子脂质、5mol％至大约10mol％的非阳离子脂质、25-40mol％的固醇和0.5-5mol％的PEG或PEG修饰的脂质，

所述dsRNA由有义链和反义链组成，并且有义链包含第一序列且反义链包含与SEQ ID NO：1523(5’-UUCUAGACCUGUUUUGCUU-3’)的至少15个连续核苷酸互补的第二序列，

其中所述第一序列与所述第二序列互补，并且其中所述dsRNA的长度为15-30个碱基对。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含MC3(((6Z，9Z，28Z，31Z)-三十七碳-6，9，28，31-四烯-19-基4-(二甲基氨基)丁酸酯。

3.如权利要求2所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含MC3，并且所述脂质制剂选自下组：

4.如权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含式A，其中式A为

其中R₁和R₂独立为烷基、烯基或炔基，各自可以任选地被取代，且R₃和R₄独立为低级烷基，或者R₃和R₄可以一起形成任选取代的杂环。

5.如权利要求4所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含XTC(2，2-二亚油基-4-二甲基氨基乙基-[1，3]-二氧戊环)。

6.如权利要求4所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含XTC，所述非阳离子脂质包含DSPC，所述固醇包含胆固醇，且所述PEG脂质包含PEG-DMG。

7.如权利要求4所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含XTC并且所述制剂选自下组：

8.如权利要求1所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含ALNY-100((3aR，5s，6aS)-N，N-二甲基-2，2-二((9Z，12Z)-十八碳-9，12-二烯基)四氢-3aH-环戊二烯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-胺))。

9.如权利要求8所述的组合物，其中所述阳离子脂质包含ALNY-100并且所述制剂由以下组成：

10.如权利要求1所述的组合物，其中所述有义链包含SEQ ID NO：1227且所述反义链包含SEQ ID NO：1228。

11.如权利要求1所述的组合物，其中所述有义链由SEQ ID NO：1227组成且所述反义链由SEQ ID NO：1228组成。

12.如权利要求11所述的组合物，其中各链如下修饰以包括如小写字母“c”或“u”所示的2’-O-甲基核糖核苷酸和如小写字母“s”所示的硫代磷酸酯：

dsRNA由有义链和反义链组成，有义链由SEQ ID NO：1229(5’-uucuAGAccuGuuuuGcuuTsT-3’)组成，反义链由SEQ ID NO：1230(5’-AAGcAAAAcAGGUCuAGAATsT-3’)组成。

13.如权利要求1所述的组合物，其中所述dsRNA包含至少一个修饰核苷酸。

14.如权利要求13所述的组合物，其中所述修饰核苷酸选自下组：2′-O-甲基修饰的核苷酸、包含5′-硫代磷酸酯基团的核苷酸以及与胆固醇基衍生物或十二烷酸双癸酰胺基团相连接的末端核苷酸。

15.如权利要求13所述的组合物，其中所述修饰核苷酸选自下组：2′-脱氧-2′-氟代修饰核苷酸、2′-脱氧-修饰核苷酸、锁核苷酸、无碱基核苷酸、2′-氨基-修饰核苷酸、2′-烷基-修饰核苷酸、吗啉代核苷酸、氨基磷酸酯和含有非天然碱基的核苷酸。