[发明专利]TTK肽及包含它们的疫苗

说明书

技术领域

优先权

本申请要求2009年5月11日提交的美国临时申请No.61/216,017的权益，通过述及将其全部内容收入本文。

本发明涉及生物科学领域，更具体的说是癌症治疗领域。特别地，本发明涉及作为癌症疫苗极其有效的新肽及用于治疗和预防肿瘤的药物。

背景技术

已经证明，CD8阳性CTL可识别在主要组织相容性复合物(MHC)I类分子上找到的肿瘤相关抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后杀死肿瘤细胞。从TAA的第一个例子——黑素瘤抗原(MAGE)家族被发现起，人们主要通过免疫学手段已经发现了许多其它TAA(NPL 1/Boon T，Int J Cancer 1993 May 8，54(2)：177-80；NPL 2/Boon T & van der Bruggen P，J Exp Med 1996 Mar 1，183(3)：725-9)。这些TAA中的一些目前正在作为免疫治疗靶标接受临床开发。

能够诱导强力且特异性的抗肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定保证了进一步开发，而且针对各种类型癌症的肽疫苗接种策略的临床调查正在进行中(NPL 3/Harris CC，J Natl Cancer Inst 1996 Oct 16，88(20)：1442-55；NPL 4/Butterfield LH et al.，Cancer Res 1999 Jul 1，59(13)：3134-42；NPL 5/Vissers JL et al.，Cancer Res 1999 Nov 1，59(21)：5554-9；NPL 6/van der Burg SH et al.，J Immunol 1996 May 1，156(9)：3308-14；NPL 7/Tanaka F et al.，Cancer Res 1997 Oct 15，57(20)：4465-8；NPL 8/Fujie T et al.，Int J Cancer 1999 Jan 18，80(2)：169-72；NPL 9/Kikuchi M et al.，Int J Cancer 1999 May 5，81(3)：459-66；NPL 10/Oiso M et al.，Int J Cancer 1999 May 5，81(3)：387-94)。不幸的是，许多当前癌症疫苗试验只显示出低客观应答率(NPL 11/Belli F et al.，J Clin Oncol 2002 Oct 15，20(20)：4169-80；NPL 12/Coulie PG et al.，Immunol Rev 2002 Oct，188：33-42；NPL 13/Rosenberg SA et al.，Nat Med 2004 Sep，10(9)：909-15)。因而，仍然需要用作免疫治疗靶的新TAA。

为此，使用基因组范围的cDNA微阵列经由基因表达谱分析鉴定了在小细胞肺癌(SCLC)(PTL 1/WO2007/013665)和食管癌(PTL 2/WO2007/013671)中上调的多种基因。人们已经对这些基因进行了大量的研究，希望从中鉴定优秀候选物作为免疫治疗靶。为了在免疫疗法中特异性靶向癌细胞，优选的TAA应当主要由癌细胞表达，而正常健康组织具有有限的表达或没有表达。

优选作为免疫疗法靶标的TAA是癌细胞增殖和存活不可缺少的TAA。此类TAA可最大程度地减小广为记载的、可归于因治疗驱动的免疫选择而发生的TAA删除、突变、或下调癌细胞免疫逃避的风险。

使用含有23,040种基因的基因组范围cDNA微阵列来测定基因表达谱，TTK蛋白激酶(TTK)鉴定为在肺癌中上调的基因之一(NPL3/Kikuchi at al.，Int J Oncol.2006 Apr；28(4)：799-805)。在超过80％的具有肺癌和食管癌的患者中，TTK的表达在肿瘤细胞中特异性上调。同时，TTK在除睾丸外的任何其它正常生命器官中不表达。总之，这些事实提示TTK可作为癌症免疫疗法靶标用于具有TTK上调的肿瘤的患者。先前已经公开了自TTK衍生的具有针对外源表达TTK和HLA-A*0201的靶细胞的特异性CTL诱导能力的肽(参见WO2008/102557(PTL3)，其结果复制于本文中图4)。

引用表

专利文献

[PTL 1]WO2007/013665

[PTL 2]WO2007/013671

[PTL 3]WO2008/102557

非专利文献