[发明专利]非极性和极性离去基团

说明书

技术领域

本发明一般地涉及药物的制备。特别地，本发明涉及这样的方法和试剂盒，其用于通过亲核试剂X对包含离去基团L^M的前体靶向载体进行有效的“液相”亲核取代反应，以获得靶向载体，其中所述离去基团L^M具有增加的亲脂性。本发明的方法和试剂盒允许从仍然包含所述离去基团L^M的未反应前体和副产物简单地纯化期望的药物载体-X。

背景技术

在包括放射性卤代的药物在内的许多药物的制备中，如方案1a所示的亲核取代反应是有用且常用的。

方案1a：

X+载体-L——→载体-X+L

其中载体为靶向载体，

X为亲核试剂，并且

L为离去基团。

例如，US 5,565,185公开了一种通过卤去甲锡烷基化(halodestannylation)来放射性标记间碘苄基胍(MIBG)的非载体方法。然而，该方法的缺点在于许多杂质保留在包含放射性标记的MIBG的溶液中。特别地，毒性锡副产物保留在溶液中，并且必须在放射性标记的MIBG使用之前将其分离。

必须建立除去诸如过量前体等副产物的策略，以用于成功(放射性)合成以及随后安全给予临床所关注的化合物。通常这样的反应使用的非放射性有机前体的量相对于所用的放射性标记剂的量是大大过量的。在将放射性标记的化合物施用于患者进行诊断和/或治疗应用前，必须将过量前体除去。

在放射性卤素药物中，利用例如氧化铝固相提取，通常可以容易地将X与反应混合物中的其他分子分离。而且，本领域技术人员通常了解利用标准纯化步骤除去诸如¹¹C-化合物等其他放射性标记的亲核分子(species)或亲核化合物的方法。

然而，通常更难以将载体-X与载体-L分离。在许多情况下，将载体-X与未标记的靶向载体-L分离是非常重要的，因为载体-L可以与载体-X竞争其靶标并因而干扰载体-X与其靶标的结合。如果发生这种竞争，则可能导致放射性药物并非最佳的性能特征。对于受体结合(即特异性靶向)的放射性药物更是如此。

从载体-L纯化载体-X通常通过使用诸如HPLC等色谱纯化方法完成。然而，这种技术要求特殊的装置而且是繁琐且耗时的。考虑到大部分临床上使用的放射性同位素的半衰期，期望在向患者给药之前尽可能快速地完成放射性同位素的合成和纯化。例如，¹⁸F的半衰期为110分钟，因此在临床使用的1小时内合成和纯化¹⁸F-标记的靶向载体。

鉴于以上情况，非常明显，本领域需提供快速且有效地从最终药物载体-X分离不期望分子的纯化技术。

从用于肽合成的Merrifield方法开始，已经向许多合成方法中引入不溶性聚合物支持物以促进产物纯化。在固相肽合成方法中，如方案2a所示，取代反应的亲核体共价连接至固相树脂。取代反应后，通过过滤很容易从树脂结合的产物树脂-X-载体分离过量的载体-L和脱离的离去基团L。

方案2a：

载体-L+树脂-X——→树脂-X-载体+L

WO 2003/0012730公开了一种替代性放射性卤代方法，其中如方案3a所示，取代反应的载体通过离去基团共价连接至固相树脂。

方案3a：

X+树脂-L-载体——→载体-X+树脂-L

通过这种策略，放射性标记剂X与固相支持的载体反应以形成载体-X，其通过洗涤和滤出树脂而很容易从未反应的树脂-L-载体和树脂结合的离去基团树脂-L中分离。

例如，WO 2003/002157公开了用于制备适合用作正电子发射断层成像术放射性示踪剂的¹⁸F-放射性标记的示踪剂的固相方法。

尽管固相支持的亲核取代技术可以大大简化纯化步骤，但是非均相反应条件的固有缺陷通常使得效率较差，与在溶液中进行的反应，即无固体支持物相比，这导致较差的放射化学收率和较长的反应时间。

例如，WO 2005/107819和Donavan等的科学文献(J.Am.Chem.Soc.，2006，128，3536-3537)公开了使用均相取代反应条件的放射性标记策略。