[发明专利]金属纳米粒子、其制备和应用

说明书

发明领域

本发明涉及可活化纳米粒子，其可用于健康领域、特别是人类健康中，用于扰乱、改变或破坏靶细胞、组织或器官。更具体来说，它涉及当暴露于电离辐射例如X-射线、γ-射线、放射性同位素和/或电子束时能够产生惊人有效的疗效的纳米粒子。本发明的纳米粒子是金属纳米粒子，其具有约80至约105nm之间的尺寸作为最大尺寸，并且所述金属优选具有至少25的原子序数(Z)。本发明还涉及包含前面限定的纳米粒子群的药物组合物以及它们的应用。

背景技术

各种形式的辐射例如X-射线、γ-射线、UV-射线、激光、微波、电子束以及例如中子和质子的粒子束，已被用于治疗癌症相关问题。一些所述辐射与辐射敏感分子组合，已用于这样的应用中。事实上，电磁和电离辐射能够特别是打断细胞的DNA分子，从而杀死细胞和/或阻止所述细胞生长和分裂。这种效应主要是由于在能够引起自由基生成的电离后发射的特别是电子和/或高能光子所产生的间接损伤。

术语“电离辐射”是指能够使原子或分子电离的高能粒子或波。电离能力取决于个体粒子或波的能量而不是它们的数量。在最常见情况下，如果个体粒子或波的能量不足，大量涌来的粒子或波将不会引起电离。典型的电离辐射是辐射，其能量高于2KeV。

通过金纳米粒子(GNP)的辐射敏化已被认为是用于改进放疗的有希望的方法。

US 6,955,639(Hainfeld等)描述了使用金属、特别是金的纳米粒子增强X-射线辐射效果的方法，出于生物分布的原因，金属核心的尺寸(直径)优选在0.8至20nm、更优选在0.8至3nm的范围内。

Herold等(Int.J.Rad.Biol.76(2000)1357)指出，小尺寸(～2nm)的金纳米粒子将在整个肿瘤块中更均匀地扩散。

Chithrani等(Nano Lett.6(2006)662；Nano Lett.7(2007)1542)显示了直径50nm的GNP在Hela细胞中优先穿透和积累。

Chang等(Cancer Sci.99(2008)1479)显示，在带有黑素瘤肿瘤的小鼠模型中，直径13nm的GNP与来自6MeV电子束的单剂25Gy相结合，引起了与对照组中相比更显著的肿瘤体积减小。

Zhang等(Biomed Microdevices(2009)，11：925-933)提供了计算机数据(Monte carlo模拟模型)，证实了金纳米粒子能够增强辐射的有效剂量，但是没有研究纳米粒子尺寸对这种剂量增强的影响。该文献在放疗的情形中提到了直径为1.9nm的Hainfeld纳米粒子(参见930页右栏)，但是没有提供可以帮助在生物系统、特别是人类中准确定量剂量增强系数的结果(参见Montenegro等，J.Phys.Chem.A.2009，113，12364-12369：“用于生物医学纳米诊断治疗学中的Auger过程的Monte carlo模拟和原子计算”(Monte Carlo Simulations and Atomic Calculations for Auger Processes in Biomedical Nanotheranostics))。

在本文中，本发明人提供了高效纳米粒子，与现有技术中描述的纳米粒子相比，当所述纳米粒子被暴露于电离辐射时，其惊人地能够在体外、离体和体内实现靶细胞的更有效的扰乱、改变或破坏，正如在本文中所证实的。

本发明的纳米粒子是金属纳米粒子，其有利的最大尺寸是在约80nm至约105nm之间的尺寸，所述纳米粒子由优选原子序数(Z)至少25的金属制成。本文描述的纳米粒子的有利性质不能从与本发明相矛盾的现有技术推测出来，所述现有技术建议使用小尺寸的金纳米粒子来提高剂量增强系数[具体参见Brun等(Colloids and Surfaces B：interfaces，72(2009)128-134：“控制金纳米粒子X-射线放射敏化的参数”(Parameters governing gold nanoparticle X-ray radiosensitization))，他揭示了金纳米粒子浓度的影响]。特别是在Brun等的图4(B)上显示的结果，揭示了对于给定金浓度来说，当金纳米粒子的尺寸减小时剂量增强系数增加(金含量随着金纳米粒子的半径按照系数3变化)。