[发明专利]包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂

说明书

发明领域

本发明涉及包含胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的药用制剂。

发明背景

糖尿病是其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢病症(disorder)。所有人中约5％患糖尿病且该病症接近流行比例。

自从20世纪20年代引入胰岛素以来，在糖尿病治疗中已作出连续改善。为了帮助避免高血糖水平，糖尿病患者经常实施多次注射疗法，每次进餐都给予胰岛素。因为糖尿病患者已用胰岛素治疗了几十年，主要需要安全和改善生活质量的胰岛素制剂。在市售获得的胰岛素制剂中，可提及速效、中效和长效制剂。

在糖尿病的治疗中，已提出和使用许多种胰岛素药用制剂，比如普通胰岛素(比如Actrapid)、低精蛋白胰岛素(标识为NPH)、胰岛素锌混悬液(比如Semilente、Lente和Ultralente)，和双相低精蛋白胰岛素(比如NovoMix)。也已开发人胰岛素类似物和衍生物，针对特定作用情况(profile)即速效或长效设计。包含此类速效胰岛素类似物的一些市售获得的胰岛素制剂包括NovoRapid(B28Asp人胰岛素制剂)、Humalog(B28LysB29Pro人胰岛素制剂)和Apidra(B3LysB29Glu人胰岛素制剂)。

国际申请WO 91/09617和WO/9610417(Novo Nordisk A/S)公开含有烟酰胺或烟酸或其盐的胰岛素制剂。

大多数情况下，胰岛素药用制剂是通过皮下注射给药。对于患者重要的是胰岛素的作用情况，指胰岛素对葡萄糖代谢的作用作为从注射开始的时间的函数。在该情况中，起始时间、最大值和总作用持续时间尤其重要。在一剂量胰岛素的情况下，患者期望和要求具有不同作用情况的多种胰岛素制剂。在同一天，一个患者可能使用具有非常不同的作用情况的胰岛素制剂。期望的作用情况例如取决于当天的时间和患者进餐的量和组成。

对于患者同等重要的是胰岛素制剂的化学稳定性，例如由于多次(abundant)使用笔样注射装置比如含有Penfill药筒的装置，所述药筒中贮存胰岛素制剂直至整个药筒变空，对于含有1.5-3.0ml药筒的装置可能是至少1-2周。在贮存过程中，在胰岛素结构中发生共价化学变化。这可导致形成可能活性较小和/或潜在地产生免疫性的分子比如脱酰胺产物和较高分子量的转化产物(二聚体、聚合物)。而且，胰岛素制剂的物理稳定性也重要，因为长期贮存可最终导致形成不溶性原纤维，它们在生物学上无活性和潜在地产生免疫性。

发明概述

本发明涉及具有有利的吸收速率和有利的化学和物理稳定性的胰岛素制剂。本发明涉及包含人胰岛素和/或其类似物、烟酰胺或烟酸和/或其盐和精氨酸的胰岛素制剂。

在一个实施方案中，本发明涉及胰岛素制剂，其包含：

●胰岛素化合物，

●烟碱化合物，和

●精氨酸。

在另一个实施方案中，胰岛素制剂可进一步包含谷氨酸。

在另一个实施方案中，本发明还考虑治疗受试者糖尿病或降低受试者血糖水平的方法，其包含给予受试者或哺乳动物本发明的胰岛素制剂。

附图说明

图1显示本发明制剂在37℃贮存2周过程中降解产物的总胰岛素含量百分数的发展。字母A指NovoRapid参考物，其余字母对应于实施例1表1所述天冬胰岛素(insulin aspart)制剂。与NovoRapid制剂(制剂A)相比，添加烟酰胺(制剂B和D)导致降解产物的形成增加，而组合添加烟酰胺、谷氨酸和精氨酸(制剂C和E)，具有大部分类似的降解模式，HMWP的形成较低。

图2显示本发明制剂在37℃贮存2周过程中降解产物的总胰岛素含量百分数的发展。字母A指NovoRapid参考物，其余字母对应于实施例1表1所述天冬胰岛素制剂。组合添加烟酰胺、谷氨酸和精氨酸(制剂F、G、H和I，区别在于缓冲体系，磷酸盐或三羟甲基氨基甲烷缓冲液，和胰岛素和Zn的浓度，0.6mM和0.3mM或1.2mM和0.6mM)具有类似于NovoRapid制剂(制剂A)的降解模式。

图3显示在猪中以1nmol/kg剂量皮下注射本发明制剂后0分钟的血浆葡萄糖浓度(平均数+/-SEM，N＝8)。字母A指NovoRapid参考物，其余字母对应于实施例1表1所述天冬胰岛素制剂。与NovoRapid制剂(制剂A)相比，添加烟酰胺的制剂(制剂N)的血浆葡萄糖降低的初始速率更快，甚至添加烟酰胺和精氨酸的组合(制剂M)更快。