[发明专利]用于紧急避孕的药物组合物

说明书

本发明涉及用于紧急避孕的药物组合物(也称作“翌日避孕药(Day After Pill)”)、与COX抑制剂组合的左炔诺孕酮在制备用于所述目的的药物组合物中的用途以及制备这些药物组合物的方法。

各种用具和药物组合物，例如避孕套、子宫托、子宫环以及各种单相或多相口服避孕药，均可用于预防意外怀孕。然而，尽管存在非常多样的避孕方法，在许多情况下，甚至是不希望怀孕时仍然在完全无保护措施的情况下性交。

例如在强奸案件中或者当避孕用具例如避孕套破损时会出现此类情况。如果在这些情况下抑制排卵或者如果在已经发生排卵后防止受精，则可避免怀孕。为此目的，应在性交后立即(最晚在72小时内)进行紧急避孕。

这种紧急避孕不仅可通过使用含铜的子宫环(例如，)进行宫内避孕来实施，而且可特别地通过使用紧急避孕药(ECP)来实施，有两种不同类型的紧急避孕药：(a)包含雌激素和孕激素的ECP，和(b)更近期的仅包含孕激素作为活性成分的“仅含孕激素”的避孕药。

更近期的“仅含孕激素”的ECP目前已在很大程度上取代了较早的组合型ECP，因为它们更有效并且引起更少的副作用。但是，这些制剂的避孕功效也大大低于定期服用口服避孕药所实现的功效。因此，在标题为“Understanding Contraceptive Failure”[Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23(2009)199-209]的文章中，Trussel等人报道，在不同的研究中LNG系ECP的有效性仅为59％-94％。

已在大量研究中对这些包含雌激素和孕激素的制剂和仅包含孕激素的制剂的作用机制进行了研究。这些研究证明所述作用机制在于抑制或延迟排卵^{1，2，3，4}。

该排卵延迟解释了如果在月经周期的前半段即排卵前服用ECP时它们所具有的功效。

研究还检验了ECP是否对在甚至排卵之后的避孕具有作用这一问题。该问题的综述提供于J.Trussell和E.G.Raymond等人于2009年3月出版的文章“Emergency Contraception：A Last Chance to Prevent Unintended Pregnancy”中。但是，鉴于这些不同的并且在一些情况下相互矛盾的(研究)结果，这些作者得出如下结论：ECP是否能够在甚至受精后预防怀孕这一问题永远得不到解决。

因此，一些研究指出了用ECP治疗后子宫内膜的组织学和或物化学变化。这些研究得出如下结论：ECP还可能干扰受精卵在子宫内膜中的着床^{1，5，6，7}。

但是，更近期的研究与ECP给药对子宫内膜具有作用这一假说相抵触^1，8，9。

所讨论的其它作用包括干扰黄体的功能(使宫颈粘液变稠，这影响精子的进入)、改变精子和卵子的输卵管运输以及直接抑制受精^{13，10，11，12}。

但是，关于ECP功效的统计数据表明多种因素引起了所述功效，并且它们的作用并不仅仅归因于延迟或防止排卵¹⁴。

一些研究已证明用仅包含孕激素(左炔诺孕酮)的ECP进行早期治疗对排卵过程和黄体功能均具有作用^{15，18，19，20，58}。相反，另外两项研究表明对子宫内膜无作用^16，17。

在LH峰之前给药孕激素(左炔诺孕酮)的另一项研究进而表明对血清和子宫内膜中生殖糖蛋白的分泌模式的作用²¹。但是，这一结果未能得到之后进行的其目的正在于评价子宫内膜生殖糖蛋白表达的研究²²的验证。

30多年前进行的一项左炔诺孕酮的研究确定了对精子迁移和生殖道功能的作用²³。但是，更近期的研究表明1.5mg的左炔诺孕酮对宫颈粘液或精子进入子宫腔无作用²²。

当在无保护措施的性交后延迟ECP给药时它们的功效降低，这表明ECP对卵母细胞的着床无作用，因为该产品的功效可能不依赖于其给药时间，至少在着床之前服用ECP时是这样²⁴。

用抑制排卵剂量的左炔诺孕酮对大鼠和卷尾猴(Cebus)进行的研究表明受精后的生育力并未受损^12，25，26。但是，仍不清楚这一观察结果是否适用于人类。