[发明专利]治疗心血管疾病的组合物及其方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请权利要求了提交于2009年4月23日的美国临时申请第61/214,425号的优先权，通过引述全部公开内容合并于本文中。

发明领域

本发明涉及治疗心血管疾病的化合物以及方法。尤其，本发明涉及邻甲氧基酚类化合物，包括亚甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，可用于减少髓过氧化物酶(MPO)酶活性，因此可有效治疗心血管疾病如高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑卒中、和心肌梗死。此外，本发明还涉及使用邻甲氧基酚类化合物、及其衍生物，减少低密度脂蛋白和高密度脂蛋白氧化，提高或改善血管舒张，减少菌斑不稳定，减少高密度脂蛋白促炎性，引发需要这样治疗的受试体体内胆固醇逆向转运。

背景技术

在美国和其它国家，高血压、脑中风、及其它心血管系统相关疾病是发病率和死亡率普遍的主要原因，给全世界几百万人造成极大的困苦和经济损失。举例来说，据估计全球几乎6亿人患有压，近5000万患者在美国。此外，还估计2007年在美国仅血压导致每年66.4亿美元支出。

除了高血压和其它心血管疾病相关的普遍困苦和经济后果，对这些疾病进行足够、适宜的治疗，许多患者仍患病原因不明。心血管疾病的病因通常是多因素的，包括多种原因，如久坐不动的生活方式、肥胖、盐敏感性、酒精摄入、维生素d不足、基因突变、家族史。另外，最近证据表明心血管疾病的发展和病理学与髓过氧化物酶(MPO)酶活性有关。

髓过氧化物酶(MPO)是一种二聚体酶，主要发现在嗜中性粒细胞的共沸颗粒和单核细胞的溶酶体中，单核细胞占据存在于嗜中性粒细胞内的髓过氧化物酶(MPO)三分之一。另外，骨髓中粒细胞分离过程中，前髓细胞和前髓单核细胞剧烈合成髓过氧化物酶(MPO)。不管髓过氧化物酶(MPO)来源，然而，在体内，髓过氧化物酶(MPO)催化过氧化氢(双氧水反应)和氯离子(Cl^-)之间的反应，结果形成次氯酸(HOCl)，强大的氯化氧化剂能与多种细胞底物反应，这种细胞底物包括血红素蛋白、卟啉、硫醇、铁-硫中心、核苷酸、DNA、不饱和脂类、胺类、和氨基酸。髓过氧化物酶(MPO)也被认为氧化多种有机和无机底物包括芳族氨基酸、吲哚衍生物和多种其它种类。

MPO的生物化学性质，有助于已经被调查研究的催化效果。实际上，MPO通常被认为是提供了抗微生物和其它传染病病原体的重要防御机制。除了MPO有利的抗感染特性之外，然而，失控的或不期望的MPO活性产生了许多有害氧化剂超氧化物、过氧化氢、次氯酸、过氧化腈，可能损害正常组织并导致许多病情发展。举例来说，在心血管疾病发展期间，MPO催化的反应已经显示出现致动脉粥样硬化生物活性。此外，已经观察到MPO产生氧化剂降低了一氧化氮的生物利用度，一种重要的血管扩张剂。另外，已经显示出MPO在斑块失稳中起到重要作用，导致斑块破裂。

然而，虽然MPO广泛地牵涉在心血管疾病的病因和进展中，MPO生物安全和无毒抑制剂尚待开发。具体地讲，基于天然存在的生物活性分子，MPO抑制剂尚待开发，使得该抑制剂无毒或只表现出微毒，但又能够充分抑制MPO。因此，难以获得这种适合的化合物，开发出有效抑制MPO的化合物将是高度期望的，潜在地十分有益于治疗心血管疾病。

发明内容

因此，本发明的目的是提供了治疗心血管疾病的化合物和方法，能够以最小毒性有效地利用，但仍充分抑制髓过氧化物酶(MPO)酶活性，其中获得利益。

这也是本发明的一个目的，提供了降低MPO酶活性的方法，其中MPO接触有效剂量的本发明化合物。

本发明的另一个目的是提供一种治疗心血管疾病的方法，心血管疾病包括高血压、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、脑中风、心肌梗死，通过对需要治疗的受试者施药有效剂量的本发明化合物。

本发明的另一个目的是提供一种减少低密脂蛋白和高密度脂蛋白的氧化的方法，其中对需要这种降低氧化的受试者施药有效量的本发明化合物，从而降低低密度脂蛋白或高密度脂蛋白氧化的水平。

本发明的另一个目的是提供一种改善血管舒张的方法，其中需要这种治疗的受试者施药有效剂量的本发明化合物，从而改善血管舒张。

本发明的进一步目的是提供一种减少斑块不稳定的方法，通过对需要这种治疗的受试者施药有效剂量的本发明化合物，从而稳定受试者动脉衬壁内的斑块。

本发明提供的这些和其它目的，包括邻甲氧基酚类化合物，如亚甲二氧苯基阿魏酸酯和阿魏酸脯氨酸、及其衍生物，能够抑制MPO并且介导多种治疗效果。在本发明的优选实施方案中，化合物具有以下通式(I)，或其制药用盐或溶剂化物，如下：