[发明专利]二硫辛酸哌嗪酯及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及二硫辛酸哌嗪酯（piperazine dithioctate）及含有二硫辛酸哌嗪酯的药物组合物，二硫辛酸哌嗪酯具有良好的稳定性和高溶解度，从而能有效地用于制备具有抗氧化作用的药物组合物，或制备预防或治疗糖尿病性多发性神经病等的药物组合物。

背景技术

硫辛酸（或曰硫代辛酸，例如α-硫辛酸，6,8－二硫辛酸）在丙酮酸脱氢酶复合体、 α-酮戊二酸脱氢酶复合体和氨基酸氢化酶复合体中起着辅酶的作用，硫辛酸用作抗氧化剂及用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病的药剂。用以下化学式(II)表示的硫辛酸具有清除自由基、抑制脂质过氧化作用从而减少氧化应激、减少因高血糖引起的蛋白质糖基化、改善葡萄糖移去率使神经元ATP能量产量正常化和改善神经元的电导率的药理作用。

 

  (II)

硫辛酸被称作抗氧化剂，其可以抑制氧化应激或氧化性损伤，对糖尿病性多发性神经病、肝病、痴呆、阿尔茨海默氏症、类风湿关节炎、血管内脂质的增加等有效，而且据报道硫辛酸还对治疗肥胖症或与肥胖症有关的失调和偏头痛有效（见美国专利6,251,935）。

然而，由于硫辛酸显示出差的热稳定性和低水溶性，因此难以提供药物剂型。硫辛酸的消旋体具有的熔点范围为58～61℃，硫辛酸的异构体形式具有更低的熔点范围47～49℃。当硫辛酸的消旋体和异构体融化时，它们迅速聚合从而变得不活跃。而且，当硫辛酸被制成用于口服给药的液体剂型时，其具有刺激患者食道的问题。因此，需要开发一种具有更好的稳定性和更高的生物利用度的硫辛酸的新型晶形或碱加成盐。

作为硫辛酸的碱加成盐，美国专利5,990,152公开了金属盐，美国专利5,990,152, 3,562,273和3,718,664教导了氨基丁三醇盐。

然而，由于硫辛酸的高脂溶性，硫辛酸的碱加成盐难以制成固体形式。因此，硫辛酸已知的碱加成盐主要是非晶态的形式，其具有低的热稳定性和水稳定性。在所述已知的碱加成盐中，只有硫辛酸氨基丁三醇（tromethamine thioctate）具有晶形，从而具有较高的热稳定性和水稳定性，因此硫辛酸氨基丁三醇可以用于临床，但是由于氨基丁三醇的酶抑制作用（见Structure 2002, 10: 1063-1072 and Protein Peptide Lett. 2008, 15: 212-214），临床应用时需谨慎。而且，由于氨基丁三醇相对高的分子量(121.14g/mol)，硫辛酸氨基丁三醇具有分子量明显增加的问题。根据指示，由于硫辛酸在100～600 mg的高剂量范围内使用，因碱加成造成的总的剂量增加58.7%，使硫辛酸氨基丁三醇难以被开发成一种药物剂型。

考虑到在体内吸收时的衰变率，活性成分在pH值1～7的范围内通常应具有3 mg/ml或更高的溶解度，以显示在药物组合物中的最佳效果。然而，已知的硫辛酸氨基丁三醇在pH值1.2 (胃部条件)时和pH值5.2(肠道条件)时，其溶解度低于上述溶解度，因此在口服给药时表现出低的生物利用度，从而根据所述活性成分的用量难以达到充分的效果。

因此，需要开发一种新型碱加成盐，所述新型碱加成盐具有良好的热稳定性和水稳定性的及高水溶性，同时因碱的加入仅使剂量轻微增加，且使用的是药学上安全的有机碱。特别地，如果是用于长期口服给药的药物如硫辛酸，由于药物在使用之前要长期储存和运送，因此其对热和水的稳定性尤为重要。

发明内容

技术问题       

本发明的发明人经过努力已经克服了已知硫辛酸及其碱加成盐的问题，如其稳定性和溶解度差，以及由于剂量增加引起的剂型困难，而且本发明人还发现硫辛酸的一种新型加成盐——二硫辛酸哌嗪酯（piperazine dithioctate），具有良好的热稳定性及水稳定性和高的水溶性，且其剂量增加低于其它加成盐。

因此，本发明的一个目的在于提供二硫辛酸哌嗪酯，其具有优越的稳定性和水溶性。

本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的二硫辛酸哌嗪酯，以及药学上可接受的载体，所述药物组合物用于抗氧化作用；用于预防或治疗糖尿病性多发性神经病、肝病、肥胖症、痴呆、阿尔茨海默氏症或类风湿关节炎；或用于抑制血管内脂质的增加。

技术方案

本发明一方面涉及具有以下化学式(I)的二硫辛酸哌嗪酯。

(I)

本发明所用的硫辛酸酯可以以消旋体或旋光体如R-(+)-硫辛酸酯和S-(-)-硫辛酸酯形式存在。