[发明专利]喹唑啉二酮衍生物、其制备及其多种治疗用途

说明书

本发明涉及喹唑啉二酮衍生物、获得它们的方法、其合成中间体及其治疗用途。

本发明涉及喹唑啉二酮衍生物，其可为磷酸二酯酶7(缩写为PDE7)的抑制剂。一些这种衍生物也可抑制磷酸二酯酶8(缩写为PDE8)。

本发明还涉及该喹唑啉二酮衍生物的使用，其能作为磷酸二酯酶7(PDE7)的抑制剂，或甚至其中一些这种衍生物也能作为磷酸二酯酶8(PDE8)的抑制剂，而且不排除这些相同的喹唑啉二酮衍生物也能通过其它生物/生物化学途径起作用。

磷酸二酯酶(PDEs)为负责将第二信使cAMP(环腺苷-3’，5’-一磷酸酯)和cGMP(环鸟苷-3’，5’-一磷酸酯)水解为无活性的5’-一磷酸核苷酸的细胞内酶。cAMP和cGMP在细胞信号途径中起关键作用且干涉许多生理过程。

磷酸二酯酶的抑制通过增加cAMP和cGMP的细胞内浓度反映，产生多种功能响应中涉及的磷酸化途径的特异活化。通过选择性磷酸二酯酶抑制剂增加cAMP或cGMP的细胞内浓度似乎是治疗多种疾病的有希望的方法(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.(2006)58，488-520)。因此磷酸二酯酶抑制剂可作为感兴趣的治疗剂和药理学工具。

目前，已识别了11种磷酸二酯酶家族。它们通过其主要结构、其底物特异性和其对多种具体PDE效应因子和抑制剂的敏感性而区分。各家族由一种或多种基因形成，该基因以剪接变体的形式在不同组织中表达(Bender和Beavo，Pharmacol.Rev.(2006)58，488-520；Lugnier，Pharmacol.Therapeut.(2006)109，366-398)。

PDE4、7和8特异性水解cAMP且PDE5、6和9特异性水解cGMP。

PDE7家族通过亚型PDE7A和PDE7B表示，其源自两种不同基因。

人PDE7A(Michaeli等人，J.Biol.Chem.(1993)268，12925-12932；Han等人，J.Biol.Chem.(1997)272，16152-16157；Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)276，1271-1277)和人PDE7B(Sasaki等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)，271，575-583；Gardner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(2000)272，186-192)选择性水解cAMP，且具有的米氏常数(Km)分别为0.1至0.2μM和0.13至0.2μM。PDE7B的催化部分显示与PDE7A约67％的同源性。

已知PDE7A有三种剪接变体。PDE7A1和PDE7A3主要在免疫系统和肺的细胞中表达，而PDE7A2基本在骨骼肌、心脏和肾中表达。对于PDE7B，最近已识别三种变体(Giembycz和Smith，Drugs Future(2006)31，207-229)。

PDE7A和PDE7B的组织分布曲线非常不同，表明这两种亚型具有不同的生理功能。而PDE7A大量表达于造血细胞、肺、胎盘、莱迪希细胞、脾、肾的集合管和肾上腺，PDE7B的强烈表达在胰腺、心脏、甲状腺和骨骼肌中检测到(Giembycz和Smith，Drugs Future(2006)31，207-229)。

PDE7在上述器官中的位置表明选择性PDE7抑制剂可在肌肉、肾、心脏和胰腺疾病领域中有用，如治疗和/或预防糖尿病。

然而，信使RNA(mRNA)和PDE7A和PDE7B的共表达在一些组织中观察到。例如成骨细胞(Ahlstrom等人，Cell.Mol.Biol.Lett.(2005)10，305-319)和脑的一些区域：皮层的一些区域、齿状回、嗅系统的大部分部件、纹状体、许多丘脑核和海马的锥体细胞(Miro等人，Synapse(2001)40，201-214；Reyes-Irisarri等人，Neuroscience(2005)132，1173-1185)。另一方面，在脑的一些区域，仅表达两种亚型中的一种。因此，仅有mRNAs和PDE7A存在于脑干的许多核中。类似的，mRNAs和PDE7B以高浓度存在于伏核和迷走神经运动背核，而mRNAs和PDE7A在其中未检测到(Miro等人，Synapse(2001)40，201-214；Reyes-Irisarri等人，Neuroscience(2005)132，1173-1185)。