[发明专利]用于调控视磺醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年4月13日递交的临时申请序号为61/168,720的美国申请的优先权；其被全部引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。

背景技术

维生素A及其各种代谢物在生理学中起着各种各样的作用。例如，维生素A缺乏是儿童失明的主要原因。器官和组织如眼睛中维生素A的水平过高也可能在包括黄斑变性在内的许多视网膜疾病中造成失明。年龄相关性黄斑变性或营养不良导致视力的逐渐丧失，并且最终导致中央视觉的严重损害。估计超过一千万的个体患有AMD，并且预期这一数字在接下来的十年中将增至三倍。

维生素A和/或其相关的转运蛋白——视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)的水平异常还与包括代谢紊乱在内的其它一些疾病的表现有关。在I型和II型糖尿病患者中观察到了视黄醇水平异常，但是在正常患者中未观察到。其它疾病包括自发性颅内高压(IIH)和骨相关疾病，包括颈椎病、脊柱骨肥厚和弥漫性特发性骨肥厚(DISH)。此外，维生素A和/或其相关的转运蛋白、特别是TTR也可能在包括阿尔茨海默病和全身性淀粉样变性在内的蛋白错折叠和聚集疾病中起一定作用。

迄今为止，对与视黄醇有关的疾病没有有效的治愈方法，并且仍然需要治疗这些疾病的方法和组合物。

本发明的公开

本发明涉及用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。

本发明一方面提供了式(1)或(2)的化合物：

或其药理学可接受的盐；

其中R¹和R²独立地是H、卤素、C_1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C_1-6烷基，条件是R¹和R²不都是H；

R³是C_1-6卤代烷基；

R⁴和R⁵独立地是H、OH、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或C_3-7碳环；或者R⁴和R⁵可一起形成3-6员环；

R⁶是CO₂R⁷或除5，6-二氢-1，4，2-二嗪基之外的羧酸等排物；

R⁷是H或C_1-6烷基；

Y¹和Y²中的一个是S或O且另一个是CR⁸，其中R⁸是H或C_1-6烷基；

或者，Y¹和Y²中的一个是N且另一个是O；

Y³和Y⁴中的一个是N且另一个是O；且

m是0-1；

条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R)：

其中R⁸是位于苯环6-位上的卤素；

R⁹是卤素；且

各R⁷’是H或C_1-6烷基。

在一些实施方案中，式(1Q)中的R⁸是位于苯环2-位上的卤素。

在上面的式(1)或(2)中，R¹可以是在苯环任何位置上的取代基，并且可以选自卤素、C_1-6烷氧基和任选地被卤素取代的C_1-6烷基；且R²可以是H。在一些实例中，R⁶是CO₂R⁷；且R⁷是H或C_1-6烷基。在另一些实例中，R⁶是一种羧酸等排物。例如，R⁶可以是选自下列的羧酸等排物：

在一个实施方案中，本发明提供了式(1A)的化合物：

其中R¹和R²是卤素；且