[发明专利]由Burkholderia contaminans菌株产生的独特的抗真菌糖肽Occidiofungin

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年5月26日提交的美国临时专利申请No.61/217,026的优先权，该申请全文以引用方式并入于此。

政府资助声明

本发明是在USDA州合作研究、教育和推广服务部给予的0204332政府资助下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

技术领域

本发明涉及抗菌化合物及其在预防或治疗真菌性感染或疾病的治疗应用的领域。本发明涉及新型抗真菌化合物作为药用和农用杀真菌剂在动物和植物中的应用。本发明还涉及产生该新型抗真菌化合物的菌株。

背景技术

本发明提供用于预防或治疗真菌性感染的新型抗真菌糖肽类化合物以及与其相关的至少一个新型氨基酸残基。本发明在优选实施方案中还提供了药用和农用组合物，其包括用于治疗或预防真菌性感染的该新型化合物及其盐。

考虑到病原体对当前抗真菌剂的抗性普遍增强，新型抗真菌剂的需求在不断增长。当前有四种主要的抗真菌剂治疗组：多烯抗真菌剂、唑类抗真菌剂、烯丙胺类抗真菌剂和棘白菌素类(echinocandins)。前三组主要靶向麦角固醇产物或与麦角固醇结合，破坏真菌的膜。麦角固醇与哺乳动物细胞中发现的胆固醇很像，对于维持细胞适宜的渗透性和流动性十分重要。第四组棘白菌素类是合成-修饰的脂肽，源自产生于构巢曲霉(Aspergillus nidulans)的天然化合物棘白菌素B(echinocandin B)。在真菌中，两个共价交联的多糖(1，3)-β-葡聚糖和几丁质(chitin)形成负责细胞壁结构完整性和形状的主要构架。抗真菌剂的棘白菌素类抑制(1，3)-β-葡聚糖合成酶，该酶为使尿苷二磷酸葡葡糖聚合为(1，3)-β-葡聚糖聚合物的酶复合物。

伯克霍尔德菌属(Burkholderia)一些菌株的显著特点是产生各种抗真菌化合物，使该有机体具有用于真菌性疾病控制的潜力。然而，从胆囊纤维症患者分离的伯克霍尔德菌(Burkholderia spp.)被重新分类为机会性病原体，因此妨碍该细菌直接用于真菌性疾病控制。对作为所观察伯克霍尔德菌株的植物疾病抑制活性来源的抗真菌剂的分离和鉴别，将为开发生物杀真菌剂提供重要的途径，而且消除了直接使用细菌带来的潜在健康风险。由于免疫功能不全患者的真菌性感染的重要性，以及现有可获得抗真菌剂因其活性谱和毒性的限制，因此需要新型抗真菌剂。而且，新的抗真菌剂对于充足且可负担的食物供给的生产和食品保存有重要的意义。本发明中，我们对命名为occidiofungin，含义为真菌杀手的新型抗真菌化合物的结构和活性进行了表征。该抗真菌剂的完全共价结构已被TOCSY、NOESY、ROESY和HSQC，2D NMR光谱实验阐明。Occidiofungin对不同动物和真菌病原体的抗真菌活性已被检测并证实。此外，暴露于亚致死浓度的Occidiofungin后观察到发生了膜形态畸变，类似于已有报道的棘白菌素类抗真菌剂，这表明Occidiofungin也靶向细胞外被膜。这项工作为旨在理解该化合物的作用模式以及研究Occidiofungin的药学和农学潜能的今后实验提供了重要基础。

结果，杀真菌剂领域存在对有效对抗对典型杀真菌剂具有抗性的动物和植物病原体的新型抗真菌化合物的需求，本发明提供了这样的化合物和组合物。

发明概述

本发明提供一种名称为Occidiofungin的新型抗真菌环状糖肽化合物，其上连接新的氨基酸，还提供一种包含该化合物的组合物。本发明能有效地对抗广谱的影响人、动物和植物的真菌性病原体。而且，本发明能破坏正常真菌的膜形态。本发明还提供一种产生该新型抗真菌化合物的新菌株。

本发明是从Burkholderia contaminans菌株中纯化得到，并包含八(8)个氨基酸残基。一个氨基酸上连接酰基和木糖。一种抗真菌组合物，其包括该新型化合物及其盐和至少一种可接受的载体或稀释剂用于目标施用。一种治疗真菌性感染或疾病的方法，其包括：在消除或减轻感染的条件下，向目标施用所述化合物和组合物一段时间。

本发明前述提及的和其他目的、特征和优点将在下文阐明，可以通过参考下面对本发明优选实施方案的详细描述和所附的权利要求更好地理解本发明的性质。

附图说明

这些附图以及对本发明的详述用于进一步解释本发明及其优点。附图被组合在一起并形成说明书的一部分，来说明本发明某些优选的实施方案，而且，与整个说明书一起，用于向本领域技术人员解释本发明优选实施方案。