[发明专利]C-MET蛋白激酶的取代的吡唑抑制剂

说明书

本发明的技术领域

本发明涉及c-Met选择性抑制剂。本发明还提供了包含c-Met抑制剂的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种增殖性疾病的方法。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)，也称作离散因子，是通过诱导有丝分裂发生和细胞运动性促进转化和肿瘤发育的多功能生长因子。此外，HGF通过刺激细胞运动性和通过各种信号传导途径侵入促进转移。为了产生细胞效应，HGF必须结合其受体c-Met，即受体酪氨酸激酶。由50千道尔顿(kDa)α-亚单位和145kDaα-亚单位组成的广泛表达的异型二聚体蛋白质c-Met(Maggiora等人，J.Cell Physiol.，173：183-186，1997)在大量百分比的人癌症中超表达并且在原发性肿瘤与转移灶之间的过渡过程中扩增。涉及c-Met超表达的各种癌包括但不限于胃腺癌、肾癌、小细胞肺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、肝癌、胰腺癌和乳腺癌。c-Met还涉及动脉粥样硬化和肺纤维化。

因此，对研发用作c-Met蛋白激酶受体抑制剂的化合物存在巨大需求。特别地，优选的化合物硬具有对c-Met受体的高度亲和力且显示作为拮抗剂功能活性，同时显示对其他激酶受体或已知涉及不良反应的靶标几乎无亲和力。

发明概述

已经发现在吡唑3-位上取代且任选地在连接三唑并噻二唑和喹啉环的亚甲基上取代的1-甲基-1H-吡唑-4-基-[1，2，4]三唑并[3，4-b][1，3，4]噻二唑-3-基)甲基)喹啉类有效地抑制c-Met。因此，本发明的特征在于具有下式的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹、R²、R³和R⁴各自如本文另外部分所定义。

本发明还提供了包括式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。此外，本发明提供了治疗患者增殖性疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，所述方法包括对所述患者给予治疗有效剂量的式I的化合物或其药物组合物。

发明详述

定义和一般术语

除非另作陈述，否则应使用本文所用的下列定义。就本发明的目的而言，按照元素周期表，CAS版和Handbook of Chemistry and Physics，第75版，1994鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.，eds.John Wiley & Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。

本发明化合物的描述

在第一个方面中，本发明的特征在于下列式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹是环丙基或C_1-3脂族基团，其任选地被1-3个氟原子取代；R²是氢、氟或甲基；R³是氢、氟或甲基；且R⁴各种独立地是氢或氟。

在一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基；R²是氢或甲基；R³是氢或甲基；且R⁴是氢或氟。在另一个实施方案中，R¹是甲基、乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基；R²和R³各自是氟；且R⁴是氢。

在一个实施方案中，R¹是甲基。

在另一个实施方案中，R¹是乙基、三氟甲基、异丙基或环丙基。

在一个实施方案中，R²是氢且R³是甲基。

在另一个实施方案中，R²是甲基且R³是氢。

在另一个实施方案中，R²和R³各自是氟。

在另一个实施方案中，R²和R³各自是氢。

在一个实施方案中，R⁴各自是氢。