[发明专利]阳离子羟乙基纤维素在经口摄取剂型中的用途以及代谢病症的预防和治疗

说明书

关于联邦资助研究的声明

本发明在编号为58-3K95-5-1072的美国农业部的合作研究开发合同(Cooperative Research And Development Agreement)下得以完成。

领域

本发明涉及包含阳离子羟乙基纤维素的经口摄取剂型，以及在代谢病症的预防和治疗方面使用其的方法。

背景

肥胖症，许多代谢病症之一，具有众所周知的风险以至于不必介绍。事实上，代谢病症代表了我们当代最重要的健康风险中的一些。例如，另一种代谢病症，II型糖尿病(其特征在于受损的胰岛素分泌和抗胰岛素性)，在过去三十年来已经以如此令人担忧的速度增加，以至于如果不对此趋势加以逆转，则预计超过33％的在2000年出生的个体会在他们的一生中患上II型糖尿病。

当前，美国健康协会(the American Heart Association)估计，约20至25％的US成人具有“代谢综合征”，一种特征在于下列方面的代谢病症：腹壁肥胖症(abdominal obesity)，致动脉粥样化血脂异常(atherogenic dyslipidemia)，高血压(hypertension)，具有或没有葡糖耐受不良的抗胰岛素性(insulin resistance with or without glucose intolerance)，促炎状态(proinflammatory state)和促血栓形成状态(prothrombotic state)(Grundy等，“代谢综合征的定义(Definition Of Metabolic Syndrome)”循环(Circulation)，2004，V109，第433-438页，文件号DOI：10.1161/01.CIR.0000111245.75752.C6)。在现有技术中通常认为，患有以上症状中的三种以上的人可以被认为具有代谢综合征。患有代谢综合征的人处于下列增加的风险：心血管疾病，例如冠心病或与在动脉壁中的斑块聚集相关的其它疾病(例如，中风和外周血管病)和/或II型糖尿病。

WO 2008/051794概述了代谢综合征的危险，以及可用于预防或治疗个体中的代谢综合征或与代谢综合征相关的症状或病症的方法的某些水溶性纤维素衍生物。WO 2008/051794描述了多种纤维素衍生物，包括羟乙基纤维素。

然而，在WO 2008/051794中没有公开也称为阳离子羟乙基纤维素(″c-HEC″)的季铵羟乙基纤维素。而且，在美国食品与药品管理局(United States Food and Drug Administration)的CFR，Title 21中没有记录c-HEC(不同与羟乙基纤维素)。在欧盟的关于经核准的添加剂的E编号系统(Enumber system)中也没有记录c-HEC。因而，由WO 2008/051794中的羟乙基纤维素的公开内容，本领域技术人员不会考虑使用将要建议的c-HEC。可论证地，事实上，c-HEC当前还不被认为是膳食纤维素衍生物或其它膳食纤维。

技术人员继续认识到对预防或治疗代谢病症的需求。通过考察关键生物标志物，例如血清胆固醇，胰岛素，葡萄糖，瘦蛋白和脂连蛋白，以及如身体和器官重量的特征，本发明证明了c-HEC用于预防或治疗代谢病症的功效。

详细描述

在一个实施方案中，本发明提供一种包含阳离子羟乙基纤维素的经口摄取剂型。“经口摄取剂型”是指用于个体摄取固体、凝胶或液体的任何常规手段，包括但不限于药物、食物、饮料、食品添加剂、营养品或膳食补充品。“摄取”是指摄入体内用于消化。

尽管WO 2001/048021提及了阳离子纤维素可以用于药物控制释放，例如，含服药物递送(通过经过颊的粘膜的给药)，但是本申请人认为，阳离子羟乙基纤维素的“摄取”，例如以经口摄取剂型形式的“摄取”对于本领域技术人员而言是不为所知的，并且事实上，将阻止他们(例如，归因于乙二醛的存在，或假设的粘膜粘附性质)。

作为背景，纤维素是直链的、未支化的多糖，所述多糖由经由β端基异构构造(βanomeric configuration)通过它们的1，4位连接的脱水葡萄糖单糖单元组成。对羟基(在2，3或6位置)的取代将产生纤维素衍生物。羟基取代的理论极限为3。由于并非每一个脱水葡萄糖单元都将被同样地取代，因此将每个脱水葡萄糖单元被取代的羟基的平均数量称为取代度，即，在整个聚合物链上的平均数。就本说明书而言，“阳离子羟乙基纤维素”是指具有式(I)的纤维素衍生物：