[发明专利]新型异喹啉衍生物

说明书

本发明涉及具有葡萄糖摄取活性并且可用于治疗糖尿病的化合物。

本发明具体涉及式(I)化合物：

其中

R¹是氢，烷基，烯基，苯基烷基，吡啶基烷基，烷基吡唑基烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基氨基羰基烷基或氧杂环丁烷基氨基羰基烷基；

R⁴是卤素或烷氧基；

R⁵是卤素或烷氧基；

R⁶是氢或卤素；

R⁷是氢或卤素；

并且其中R²和R³是a)，b)或c)

a)R²和R³中的一个是氢并且另一个选自苯基，烯基和炔基；

b)R²和R³同时都是烷基，烯基或炔基；

c)R²和R³与它们连接的碳原子一起形成环烷基，环烯基，氧杂环丁烷基(oxetyl)或四氢吡喃基；

并且其中C^a和C^b之间的键是单键或双键；

或其药用盐；

条件是排除9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8-二氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；8，8-二乙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8，13，13a-四氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；8-烯丙基-9，10-二甲氧基-5，8-二氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；9，10-二甲氧基-8-戊-4-烯基-5，8-二氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；9，10-二甲氧基-8-苯基-5，8-二氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉；和9，10-二甲氧基-8，8-二甲基-5，8，13，13a-四氢-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉并[3，2-a]异喹啉。

本发明还涉及用于制备这些新型化合物的方法及含有它们的药物。本发明的化合物具有葡萄糖摄取活性，这导致降低的血糖。因此，本发明还涉及这些化合物用于治疗代谢性疾病如高血糖症和II型糖尿病的应用，和用于制备相应的药物的应用。

糖尿病是影响发达国家和发展中国家中的成千上万人的慢性代谢性紊乱。由于β-细胞的自身免疫破坏的胰岛素分泌的缺乏或减少是I型糖尿病的原因。更普遍的形式，II型糖尿病，占超过90％的病例。II型糖尿病的发病机理复杂，包括胰岛素抗性的逐渐发展和胰岛素分泌的相对不足，从而导致明显的高血糖症。I型和II型糖尿病都带有相同的使人虚弱的长期并发症危险，包括导致失明的视网膜损伤，肾病，导致脚截肢的神经损伤和微-和大脉管疾病。由于膳食改进和增加的身体活动在疾病的长期过程中提供的葡萄糖控制不足，大多数的患者需要一些类型的药理学干预。

响应于增长问题的艰巨性，近年来对于找到并且开发用于II型糖尿病的新药理试剂的努力已经显著增加。最近这些努力已经导致几种新的治疗方案和另外的新治疗术的成功引入。目前，有六类可以用于治疗II型糖尿病的口服药理试剂，包括磺脲类，氯茴苯酸类，甲福明(一种双胍)，噻唑烷二酮类和α-葡糖苷酶抑制剂。磺脲类和氯茴苯酸类通过刺激胰岛素分泌发挥作用。甲福明可以抑制肝萄糖产生；噻唑烷二酮类目标在周围组织胰岛素抗性上；并且α-葡糖苷酶抑制剂可以抑制复合糖在肠中分解。西格列汀(Januvia)是一类新的用于治疗II型糖尿病的作为二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂起作用的试剂。

已经令人惊奇地发现本发明的化合物诱导良好的葡萄糖摄取活性以及特别良好的生物利用度。因此，本发明化合物可用于治疗糖尿病。

如本文中使用的，术语“烷基”单独或组合地表示含有1至8个，优选1至6个，更优选1至4个碳原子的饱和的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，1-丁基，2-丁基，叔丁基等。优选的“烷基”是甲基和乙基。