[发明专利]非侵入性生物医学检测和监测装置

说明书

相关申请案的交叉引用

本申请案要求2009年2月20号申请的申请号为2,655,017的加拿大专利申请的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。

技术领域

本公开文件涉及非侵入性的且连续的生物医学检测和/或非侵入性连续监测方法及设备，其通过不可逆地电穿孔受试者的皮肤以便非侵入性地且连续地提取通过皮肤的间质液。

背景技术

在诊断准确躯体症状和建立适当治疗中，早期的疾病检测和疾病监测是关键的因素。血浆常常被用作诊断、测量和证实疾病状态的材料。因此，它是寻找新颖生物标记的重要体液，生物标记不仅用作诊断工具，而且用以阐明表示被改变的自我平衡情况的疾病和机理中涉及的新的分子途径。

目前，仅仅通过侵入性技术来收集血浆。然而，血浆是用于可由侵入性源获得的全身性生物标记的最重要的可用资源，其他的生物基质已经被探究以筛选期望在更局部的水平下操作的生物标记。此类可替代的生物基质的一些实例为：肿瘤组织、脑脊髓液和抽吸水疱液。

抽吸水疱液的侵入性提取主要来源于间质液，这是期望发现许多重要生物标记的场所。间质液(或组织液)是浸泡和环绕多细胞动物细胞的溶液。它是细胞外液的主要成分，细胞外液还包括血浆和跨细胞液。与用以分析局部介质的真正侵入性皮肤活组织检查相似，可经由允许较少侵入性提取的工具来获得抽吸水疱液。侵入性抽吸水疱液可用作检测小分子的体液，诸如葡萄糖和乳酸盐、药、炎症的研究介质等等。因为抽吸水疱液包夹在水泡内部，不可以将其连同一传感器或复数个传感器一起使用以连续检测和/或连续监测靶分子，因为它不可以与任何集成传感器直接接触。

另一方面，皮肤覆盖着人体的全部外表面。归因于其尺寸和易接近性，皮肤对于多种应用是一有吸引力的目标。最值得注意的是，就方便性、非侵入性和药物降解的降低而言，透皮给药途径与其他的给药方法相比具有潜在的优势。透皮给药的主要障碍是皮肤的最外层，角质层。

角质层由几个扁平的、死亡的、角质化细胞的稠密填充层组成，角质化细胞主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸构成的脂双分子层所围绕。角质层的总厚度从10μm到40μm不等，平均厚度为20μm。这种强烈的疏水性环境抑制亲水性颗粒/液体通过，阻滞内部水分蒸发和外部分子的穿透。因此，皮肤的保护功能提供了强大的障碍，且限制了可透皮给药的药物的数量。

目前，检验一个人自身的葡萄糖浓度是非常普遍的，且包括从指尖取一滴血，经由葡萄糖传感器来分析该滴血。这种方法是不连续的，因此1型和2型的糖尿病患者可能经常一天多次地经历低血糖或高血糖或两者都有的状态。此外，甚至在短期期间但是经常重复的低血糖或高血糖状态，对糖尿病患者的健康状态具有灾难性的影响。从长远来看，即使可由上述方法来控制葡萄糖的浓度，这些重复的状态可导致肾和/或肝功能退化，且可能导致诸如心血管并发症的其他恶化。因此，非常需要可以连续地监测体内葡萄糖浓度，以便将该浓度维持在其正常阈值内的新设备。

目前，关于这一点在市场上有一些突破。事实上，所有可用的技术都是侵入性的，因为要将传感器放置在皮肤下，且这些技术并不是非常精确的，因为其需要常规校准且不能持续超过一周。这是由雅培(Abbott)商业化的Navigator的例子。市场上存在的Navigator产品并不是仅有的侵入性设备，但是所有的已知产品缺乏精确性，需要校准且不能长期持续。根据非侵入性技术的定义，首要的必要条件之一为传感器应放置在体外。

几个专利已推荐可通过测量间质液中的葡萄糖水平来监测血液中的葡萄糖水平。为了获得间质液样本，必须克服角质层的障碍作用。美国专利4,775,361公开了一种方法，其使用足以去除角质层而不会显著损害下面的表皮的波长、脉冲长度、脉冲能量、脉冲数和脉冲重复频率的脉冲激光来去除受试者皮肤区域的角质层。这种方法将导致传感器与间质液接触。然而，由于间质液以负压出现在体内或是其运动受到限制的事实，其精确性是不可靠的，因此，这种方法应该与那些基于对手指穿孔以获得一滴血的方法差不多。