[发明专利]具体的二芳基乙内酰脲和二芳基乙内酰硫脲化合物

说明书

对相关申请的交叉参考

本专利申请要求2009年2月24日提交的美国临时专利申请61/155,119和2009年2月27日提交的美国临时专利申请61/156,398的优先权。将这些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。

关于受联邦政府资助的研究或开发的声明

不适用。

技术领域

本发明提供了三种具体的二芳基乙内酰脲和两种具体的二芳基乙内酰硫脲化合物及包含这五种具体的化合物的药物组合物和其它形式。本发明也提供了用于在哺乳动物中预防和/或治疗病症诸如帕金森病、阿尔茨海默病和前列腺癌的方法。

背景技术

二芳基乙内酰脲化合物(包括二芳基乙内酰硫脲化合物)已在美国公开文本2007/0004753、2007/0254933和2009/0111864中描述。然而，仍需要用于治疗各种疾病(包括前列腺癌)的新颖疗法。也需要用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病的新颖疗法。

本申请详述的(MI)-(MV)为在美国公开文本2007/0004753中披露的化合物RD162’的代谢物且可用于治疗。

发明内容

本发明描述了化合物(MI)-(MV)。本申请提供的式(I)描述且是指式(MI)-(MV)的化合物。化合物(MI)经去甲肾上腺素转运蛋白起作用。去甲肾上腺素转运蛋白调节剂已用在治疗抑郁、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍和帕金森病的疗法中。化合物(MII)经孕酮受体起作用。孕酮受体调节剂已用在涉及孕酮的疗法中。孕酮受体调节剂已潜在地用于节育以预防妊娠或中止妊娠。化合物(MIV)对σ受体起作用。σ受体调节剂已用在治疗抑郁的疗法中。化合物(MI)-(MV)为化合物RD162’的代谢物。RD162’已用于治疗前列腺癌。

本发明也描述了方法和组合物。在一个变化形式中，所述方法包括对个体给药可有效调节受体诸如在表5和9中列出的受体的量的式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物。本申请详述了分离式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的方法。本发明也提供了在疗法中使用式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的方法。在一个方面，所述疗法用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病或前列腺癌。本发明也包括包含式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物和药用载体的药物组合物，所述化合物呈式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的分离和/或纯化形式。本发明也描述了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)或(MV)的化合物的单位剂型。

因此，在一个方面，本发明提供了式(I)的化合物或其药用盐或溶剂化物：

其中

X为S或O，且

当X为S时，R¹为OH或NH₂；且

当X为O时，R¹为OH、NH₂或NHMe。

因此，本发明描述了式(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)的化合物：

应该理解的是，本发明也提供了所述化合物的盐诸如药用盐。

式(I)的化合物已被鉴定为化合物RD162’的代谢物，所述化合物RD162’已用于治疗前列腺癌且在美国公开文本2007/0004753中描述。如在以下实施例中所述，RD162’及其代谢物通过对100μL血浆进行由乙腈诱导的蛋白质沉淀来分离。代谢物如下鉴定：对55至800amu的阳离子进行飞行时间扫描测量。若特定分子的断裂所产生的碎片具有与母体RD162’相关的谱图，则所述特定分子被鉴定为潜在的RD162’代谢物。以下五种推定的代谢物出现在大鼠、犬和/或人类的血浆中：(MI)、(MII)、(MIII)、(MIV)和(MV)。代谢物的结构通过对质谱进行分析来得出，然后对推定的代谢物进行合成。代谢物的分子结构通过LC/MS/MS共洗脱实验来证实，其中将合成的分子直接与从大鼠、犬和人类血浆样品中分离的结构进行比较。

式(I)的化合物也可用在例如治疗前列腺癌或治疗与所述化合物的活性诸如本申请详述的受体结合活性相匹配的其它适应症的疗法中。

在一个实施方案中，关于式(I)的化合物(即化合物(MI)-(MV))，本发明提供了呈基本纯形式的所述化合物。

在一个方面，本发明提供了包含所述化合物的组合物，其中所述组合物不含有血液或其它体液。