[发明专利]掺镓磷质钙化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新型的掺镓磷质钙化合物(gallium-doped phosphocalcic compound)及其制备方法。

背景技术

骨骼是生物聚合物(主要是胶原)和鉴定为碳酸羟基磷灰石(carbonate hydroxyapatite)的无机组分(近似表示为(Ca，Mg，Na，M)₁₀(PO₄，CO₃，HPO₄)₆(OH，Cl)₂)的组合物。

个体骨活性(bone activity)的异常是许多骨病理(如骨质疏松症、帕哲氏病(Paget′s disease)或溶骨性肿瘤)的原因。尤其考虑到人类预期寿命的延长，骨质疏松症已成为一个公共健康问题，业界已进行了许多研究来治疗骨质疏松症。由于研究中的骨病理是由骨重建中有利于破骨细胞活性的不平衡所引起，因此设想出的治疗途径之一在于降低破骨细胞的活性，从而减缓骨材料的降解。

很久以前人们就了解到镓可在骨组织，特别是在骨沉积(deposition)和骨重建区域中集中(例如，Dudley和Maddox，1949；Nelson等人，1972)。然而，存在极少关于骨细胞摄取镓的机制的资料，而且骨骼中镓积聚的机制大部分依然未知。已知在体外镓吸收至合成的羟基磷灰石中，导致羟基磷灰石的结晶和可能的溶解降低(Donnelly和Boskey，1989；Blumenthal和Cosma，1989)。在最近的研究中，Korbas等人(2004)报道了骨组织在体外吸收镓的实验，该镓具有与钙磷石(brushite)相似的局部结构。所公开的掺镓模型化合物具有为l(非结晶磷酸钙(ACP)与钙磷石)和1.66(AHP)的Ca/P摩尔比。

许多研究已显示镓通过其抑制骨重吸收活性(antiresorptive activity)可抑制骨的重吸收(resorption)并降低血浆钙(plasma calcium)的浓度(例如，Warrell等人，1984、1985；Warrell和Bockman，1989；Bernstein，L.R.1998)。例如，US 4,529,593公开了一种利用镓化合物(如硝酸镓)有效防止钙从骨骼中过度流失的方法。钙的过度流失可能与低钙血症(hypocalcaemia)、骨质疏松症或甲状旁腺机能亢进(hyperparathyroidism)有关。镓化合物以静脉注射、皮下注射或肌肉注射的方式给药。

基于其抑制骨重吸收活性，镓也已用于恶性肿瘤的低钙血症(Warrell和Bockman，1989)和骨的帕哲氏病(Bockman和Bosco，1994；Bockman等人，1989、1995)的临床治疗。镓在抑制骨质溶解以及与多发性骨髓瘤和骨转移相关的骨痛方面，也显示具有临床疗效(Warrell等人，1987、1993)，并且已被建议用作一种骨质疏松症的治疗方法(Warrell，1995)。也已报道了镓在体外作为抗菌剂的疗效(Valappil，2008)。

目前硝酸镓是以Ganite^TM的商品名上市，该产品是经静脉注射给药，用于治疗症状明确的癌症相关性低钙血症，其中低钙血症对充分水合(hydration)没有反应。根据FDA(食品及药物管理局)批准的商标Ganite^TM，硝酸镓通过抑制对来自骨的钙的重吸收，可能是通过降低增强的骨转换(bone turnover)，而产生低钙血症疗效。实际上，镓具有对负责骨重吸收的破骨细胞的抑制作用，以及在没有对骨细胞产生细胞毒的作用下，镓具有对负责骨生长的成骨细胞的增强作用(Donnelly，R.等人，1993)。

Golubev等人于1990年报道了分子式为Ca₉Ga(PO₄)₇的化合物，并且经X射线衍射和红外光谱分析(IR spectroscopy)对该化合物进行了研究。

技术问题

由于目前的系统给药途径，显示镓吸收至骨材料的水平较低并且发生副作用的可能性较高。

因此，需要提供一种克服上述一个或多个弊端的镓的替代给药途径，尤其用于治疗骨病如骨质疏松症、帕哲氏病或溶骨性肿瘤。特别重要的是提供一种给药途径，该给药途径允许根据治疗需要，在剂量和持续时间上，对镓释放进行精确调整。

发明内容

根据本发明，提供了新型的掺镓磷质钙化合物。