[发明专利]基于检测SLC45A3-ELK4融合转录子的用于诊断前列腺癌的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)之规定要求享有2009年2月19日提交的第61/153,835号美国临时申请的权益。

政府资助

本发明在政府支持下完成，享受美国国立卫生研究院(NIH)及国立癌症研究所提供的第R01 CA125612-01号基金资助。美国政府对本发明享有部分权利。

发明领域

本发明涉及癌症的诊断和治疗领域。确切地说，本发明涉及基于检测SLC45A3-ELK4转录子的用于诊断前列腺癌的组合物和方法。

发明背景

同其它易位肿瘤类似，前列腺癌中的成红细胞特异性转化基因(ETS)家族成员的染色体重排，可能代表了一种特定的前列腺癌亚类，其依据是有研究揭示了此类肿瘤变化的形态特征(Mosquera等人，J Pathol 2007；212：91-101)、存活率(Attard等人，Oncogene 2008；27：253-63；Cheville等人，J Clin Oncol 2008；26：3930-6；Demichelis等人，Oncogene 2007；26：4596-9)和特异性的表达谱(Setlur等人，J Natl Cancer Inst 2008；100：815-25)。雄激素调节的基因是5′基因组调控型启动子元件的主要组成部分，在前列腺癌中其与ETS融合(Tomlins等人，Nature 2007；448：595-9)。举例来讲，雄激素调节的跨膜蛋白酶的启动子，丝氨酸2(TMPRSS)基因被融合入转录因子ETS家族成员的编码区域，即通常的v-ets骨髓成红细胞增多症病毒E26癌基因同源物(鸟类)(ERG)(Helgeson等人，Cancer Res 2008；68：73-80；Tomlins等人，Cancer Res 2006；66：3396-400；Han等人.Cancer Res 2008；68：7629-37)。这些融合基因的存在可以作为前列腺癌和其它类型肿癌治疗的诊断标志物和合适的治疗靶标。SLC45A3(溶质载体家族45，成员3)，又称为普罗斯汀(prostein)，其是一前列腺特异的雄激素调节的基因，已有研究显示其是ETV1和ETV5的5′伴侣(Tomlins等人，Nature 2007；448：595-9；Helgeson等人，Cancer Res 2008；68：73-80)。多数情况显示SLC45A3重排发生在与ERG(80％)或者ETV1(10％)连接处，但是前列腺癌中剩余10％的SLC45A3的3′伴侣尚未鉴定出来。ELK4(ETS-功能域蛋白(SRF辅助蛋白1))，是转录因子ETS家族的一个成员，最近的研究将其描述为一种靶向LNCaP细胞的新的雄激素受体，其能够促进细胞生长(Makkonen等人，Oncogene 2008；Aug 21；27(36)：4865-76.Epub 2008 May 12)。

发明概述

根据本发明，SLC45A3和ELK4之间的融合转录子首次被鉴定出来。已有研究显示，前列腺癌患者中这些转录子的表达水平较高。

在一个实施例中，本发明提供了一种在患者中诊断癌症的方法，例如诊断前列腺癌的方法，此方法的依据是测定患者样本中SLC45A3-ELK4融合分子水平的升高情况。

在一个特定实施例中，融合分子是一转录子，其表示SLC45A3 mRNA的5′部分和ELK4 mRNA的3′部分之间的融合。在一些实施例中，融合转录子包含SLC45A3 mRNA的5′部分，该5′部分至少包括SLC45A3的外显子1，且其融合到ELK4 mRNA的3′部分，该3′部分至少包括ELK4的外显子2。在另一些实施例中，融合转录子包含：SLC45A3的外显子1，和SLC45A3的外显子2、3和4中的一个或多个外显子的一部分，以及ELK4的外显子2和ELK4下游外显子中的一个或多个。

检测中使用的适宜的样品来源为包含核酸的生物样品，生物样品的例子包括前列腺组织、血液、尿液、精液、前列腺分泌物和前列腺细胞。

可以通过多种技术包括基于杂交或者扩增的技术来实现对融合核酸分子的检测。可以使用专门设计用来选择性的鉴定融合分子的那些引物和探针，包括那些与融合接头处具有特异性的引物。

可以通过任意已知的适于蛋白测定的方法来对那些来源于融合核酸分子的融合蛋白进行检测，包括使用融合蛋白特异性抗体例如融合接头处的特异性抗体的免疫检测方法。

在另一个实施例中，本发明提供了一种组合物和试剂盒，其包含可用于本发明诊断方法的试剂。